Fas-система при патологии
Точно отлаженное функционирование Fas-системы поддерживает гомеостаз организма. Если система работает неэффективно или слишком активно, то это может привести к опасным последствиям. Потеря функциональной активности Fas-системы вызывает гиперплазию и лимфопролиферацию . У пациентов накапливаются лимфоциты, несущие гетерозиготные мутации в гене Fas, не являющиеся канцерогенными. Тем не менее в семьях этих пациентов иногда встречаются случаи лимфомы Ходжкина [ Fisher G.H., 1995 ]. Отклонение от нормы в выживании лимфоцитов может позволить клеткам накапливать мутации, приводящие к злокачественности. Гены факторов гибели и их рецепторов, таким образом, могут быть отнесены к генам опухолевых супрессоров.
Кроме мутаций в генах Fas и FasL , приводящих к неэффективной работе Fas-системы, причиной устойчивости различных типов клеток к Fas- зависимому апоптозу может быть повышенная продукция растворимого Fas этими клетками. Растворимые формы рецепторов являются или продуктом протеолитического расщепления мембраносвязанных рецепторов, как в случае рецептора IL-2 [ Josimovic-Alasevic O., 1998 ] и рецептора TNF [ Heller R.A., 1990 ], или продуктом трансляции альтернативно сплайсированной РНК, как в случае рецептора DL-4 у мыши [ Mosley В., 1989 ] и рецептора IL-7 у человека [ Goodwin R.G., 1990 ].
Растворимый Fas - sFas - является продуктом альтернативного сплайсинга [ Cheng J., 1994 , Cascino I., 1995 ]. Были идентифицированы три функционально активные растворимые формы Fas, способные ингибировать апоптоз, индуцированный агонистическими МА к Fas. При введении рекомбинантного растворимого Fas мышам наблюдали накопление CD4-, CD8- (двойных негативных), как и CD4+ и CD8+ (одиночных позитивных) тимоцитов с одновременным уменьшением количества CD4+, CD8+ (двойных позитивных) тимоцитов. Кроме того, у мышей возрастало количество спленоцитов, в основном за счет В-клеток, и наблюдалась повышенная пролиферация тимоцитов в ответ на собственные антигены [ Cheng J., 1994 ].
Эти данные показывают, что растворимый Fas in vivo может приводить к изменению развития лимфоцитов и аутореактивности. Был определен повышенный уровень sFas у пациентов с системной красной волчанкой , что привело к предположению, что нарушения элиминации активированных лимфоцитов при этом заболевании обусловлены ингибированием Fas- зависимого апоптоза растворимым Fas [ Cheng J., 1994 , Tokano Y., 1996 ].
При других аутоиммунных заболеваниях , таких, как системный туберкулез кожи [ Fushimi M., 1998 ] и заболевание Грэйвса (аутоиммунное заболевание щитовидной железы) [ Shimaoka Y., 1998 ], также наблюдали повышенный уровень sFas . Изменения в продукции sFas, по-видимому, объясняют и повреждения ткани при сердечной недостаточности [ Okuyama M., 1997 , Schumann H., 1997 ].
Повышенный уровень sFas обнаружен также у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой , причем у пациентов с множественной гепатоцеллюлярной карциномой концентрация sFas была выше, чем у пациентов с локализованной солидной опухолью. После удаления опухоли в течение первой недели после операции концентрация sFas снижалась, что предполагает тесную связь sFas с развитием и течением этого заболевания [ Jodo S., 1998 ].
В некоторых случаях при зрелой Т-клеточной лейкемии (ATL) выявляется значительная экспрессия мембранного Fas при сниженной продукции sFas, и наоборот, при незначительной экспрессии Fas на мембране синтез sFas возрастает, что предполагает неоднородную экспрессию изоформ Fas и его роль в онкогенезе ATL [ Sugahara K., 1997 ].
Если система работает излишне активно, то это вызывает деструкцию тканей и убивает животных. При введении мышам агонистических МА к Fas или рекомбинантного FasL для активации Fas-системы in vivo животные быстро погибали от печеночной недостаточности с симптомами, похожими на скоротечный гепатит у человека [ Ogasawara J., 1993 ]. Как известно, скоротечный гепатит вызывается сверхактивированными Т-клетками и трансформация гепатоцитов вирусом гепатита В или вирусом гепатита С вызывает повышенную экспрессию Fas на гепатоцитах. Эти результаты предполагают, что CTL активируются при распознавании вирусных антигенов на поверхности инфицированных гепатоцитов и убивают гепатоциты через Fas-FasL-взаимодействие. Если система уничтожения клеток работает должным образом, то это приносит пользу организму. Но если система выходит из-под контроля, это может приводить к скоротечному гепатиту .
Возможно, что и другие аутоиммунные заболевания , такие как трансплантат-против-хозяина , СПИД и инсульты , также опосредованы Fas-FasL-системой.
У многих онкологических пациентов в сыворотке обнаружен растворимый TNFальфа , обладающий активностью кахектина и вызывающий системное повреждение тканей. Растворимый FasL также выявили в сыворотке больных с NK-лимфомой и лейкемией больших гранулярных лимфоцитов [ Tanaka M., 1996 ]. Было показано, что лейкемические клетки на своей поверхности экспрессируют функционально активный FasL. У этих пациентов часто наблюдается системное повреждение тканей , такое, как гепатиты и нейтропения . Так как гепатоциты и нейтрофилы особенно чувствительны к Fas-зависимому апоптозу, возможно, что системное повреждение тканей у таких больных является следствием действия сывороточного FasL или FasL, экспрессированного на поверхности циркулирующих лейкемических клеток.
Проведенные исследования показали, что некоторые опухолевые клетки резистентны к Fas-зависимому апоптозу и постоянно экспрессируют FasL [ Hahne M., 1996 , Strand S., 1996 ]. FasL , экспрессированный на поверхности опухолевых клеток, взаимодействует с Fas-позитивными CTL и NK и вызывает апоптоз последних. Этот механизм может объяснять способность опухолевых клеток противостоять иммунному ответу организма.
