Апоптоз: возрастные изменения в слабо пролиферирующих тканях
Известно два свойства иммунного старения - измененный Т-клеточный фенотип и сниженный Т-клеточный ответ [ Mountz et al., 1997 ]. Одним из механизмов, ответственных за лимфопению и недостаток Т-клеток, является возросший апоптоз . Кроме того, апоптоз макрофагов , спленоцитов и тимоцитов , играющих важную роль в регуляции иммунного ответа, повышается с возрастом [ Chrest et al., 1995 ; Herndon et al., 1997 ; Mountz et al., 1997 ; Singhal et al., 1997 ; Aggarwal, Gupta, 1998 ].
Т-клеточные линии, полученные от людей, страдающих синдромами преждевременного старения , проявляют высокую чувствительность к Fas-опосредованному апоптозу . Повышенная экспрессия апоптотического рецептора Fas и Fas лиганда и сниженная экспрессия Bcl-2 наблюдается в Т-клетках типа CD4+ и CD8+ при старении. Происходит значительное накопление с возрастом растворимого рецептора Fas в сыворотке крови. Экспрессия проапоптозного фактора Bax возрастает в лимфоцитах при старении как на уровне мРНК, так и на уровне белка. С возрастом увеличивается соотношение проапоптозного фактора Bax к антиапоптозному Bcl-xL .
Стимуляция рецепторного комплекса CD3/TCR на поверхности тимоцитов антителами более эффективно индуцирует апоптоз клеток от наиболее старых особей. С возрастом также снижается ингибирующее действие цинка на апоптоз.
Таким образом, изменение соотношения про- и антиапоптозных факторов в клетке может являться причиной иммунного старения [ Chrest et al., 1995 ; Seishima et al., 1996 ; Herndon et al., 1997 ; Mountz et al., 1997 ; Singhal et al., 1997 ; Aggarwal, Gupta, 1998 ; Provinciali et al., 1998 ].
Чувствительность полиморфноядерных гранулоцитов к апоптозу при старении возрастает, что имеет немаловажную роль в старческих патологиях, связанных с иммунной системой , таких как рак , инфекционные и аутоиммунные заболевания [ Fulop et al., 1997 ].
При старении значительно возрастает продукция фактора некроза опухолей ( TNF ), вырабатываемая макрофагами, Т- и В- клетками. Таким образом, с возрастом увеличивается системная продукция TNF, способного индуцировать апоптоз клеток-мишеней в ответ на стимуляцию иммунокомпетентных клеток [ Han etal., 1995 ].
Клетки эндотелия сосудов с возрастом становятся более чувствительными к недостатку факторов роста, что в результате приводит к гибели клетки по механизму апоптоза [ Varani et al., 1995 ].
Старение мегакариоцита, дающего начало тромбоцитам, приводит его к апоптотической гибели [ Zauli et al., 1997 ].
Старение ассоциировано с прогрессивным снижением почечной функции и развитием гломерулосклероза и интерстициального фиброза. В областях фиброза наблюдается возрастание апоптоза [ Tomas et al., 1998 ]. Апоптоз мезангиальных клеток участвует в патогенезе гломерулосклероза почек [ Ono H., Ono Y., 1997 ]. При старении в почечном корковом веществе самцов крыс наблюдается усиленная экспрессия матричной РНК генов, ассоциированных с активной клеточной гибелью : SGP-2 , катепсина В и тканевой трансглутаминазы [ Singhal et al., 1997 ].
Исследование процесса апоптоза хондроцитов в суставных хрящах мышей и крыс, а также в межпозвоночных дисках при старении у человека показало повышение уровня этого типа клеточной гибели, что может увеличивать риск возрастной хрящевой дегенерации [ Adams, Horton, 1998 ; Gruber, Hanley, 1998 ]. Образуемые хондроцитами апоптотические тела проявляют функциональные свойства (содержат щелочную фосфатазу , преципитируют кальций), которые могут способствовать кальцификации хряща , наблюдаемой при старении [ Hashimoto et al., 1998 ].
Уровень фрагментации ДНК, интерпретируемый как апоптотические изменения, значительно выше в ооцитах старых мышей по сравнению с молодыми и зрелыми особями. Апоптоз ооцитов может быть одной из причин снижения плодовитости [ Fujino et al., 1996 ].
