Fas-система: регуляция иммунного ответа
Fas-белок экспрессирован практически во всех типах тканей. Повышенная экспрессия Fas наблюдается в почках , печени , сердце и тимусе [ Watanabe-Fukunaga R., 1992 ]. Наоборот, FasL преимущественно экспрессирован в активированных Т-лимфоцитах и натуральных киллерах , хотя он также постоянно экспрессируется в иммунопривилегированных органах, таких, как глаз и семенники . Описаны спонтанные рецессивные мутации мышей - lpr (limphoproliferation) и gld (generalized limphoproliferative disease) [ Cohen P.L., 1991 ]. У мышей, гомозиготных по мутантным локусам lpr или gld, развивается лимфоаденопатия и спленомегалия с накоплением CD4- Т-клеток и CD8- Т-клеток . У некоторых линий таких мутантов развиваются аутоиммунные заболевания. С помощью генетического и молекулярного анализа показано, что lpr и gld - это мутации Fas-гена и FasL-гена , соответственно, приводящие к потере функциональной активности этих белков [ Takahashi Т., 1994 , Watanabe-Fukunaga R., 1992 ]. У лишенных активности Fas (Fas-null) мышей также наблюдается лимфоаденопатия и спленомегалия , которая была более ярко выражена, чем у мышей, несущих слабую lpr-мутацию [ Adachi M., 1995 ]. Более того, если Fas трансгенно экспрессировать в лимфоцитах мышей с мутацией lpr, лимфопролиферативный фенотип не наблюдается [ Wu J., 1994 ], что подтверждает важную роль Fas в программированной клеточной гибели Т-лимфоцитов .
Ответственные за элиминацию вирусинфицированных и опухолевых клеток Т-лимфоциты погибают на разных стадиях своего развития. Большинство незрелых Т-клеток либо не способны осуществлять свою функцию из-за неправильной организации Т-клеточного рецептора, либо потенциально опасны (аутореактивны) для организма. Более 95% тимоцитов, иммигрировавших в тимус, удаляются при негативной или позитивной клональной селекции. На периферии зрелые Т-клетки, распознающие собственные антигены, также уничтожаются (периферическая клональная селекция). Взаимодействие клеток-мишеней со зрелыми Т-лимфоцитами приводит к активации и пролиферации последних. После выполнения Т-клетками своей задачи их избыток должен быть уничтожен во избежание накопления активированных клеток. Зрелые Т-клетки мышей с мутациями lpr и gld не погибают после активации, и активированные клетки накапливаются в лимфоузлах и селезенке этих мышей. Стимулированные в присутствии Fas-нейтрализующих молекул Т-клеточные гибридомы не погибают. Эти результаты показывают, что Fas вовлечен в самоуничтожение активированных Т-клеток и, таким образом, в подавление избыточного иммунного ответа ( рис. 1 ) [ Nagata S., 1995 ].
Периферическая клональная селекция может быть также опосредована Fas-системой, так как подлежащие уничтожению клетки активируются при взаимодействии с клетками, экспрессирующими собственные антигены. Тем не менее клональная селекция в тимусе мышей с мутациями lpr и gld и Fas-null-мышей не отличается от таковой у нормальных особей [ Singer G.G., 1994 ], несмотря на то, что тимоциты обильно экспрессируют Fas и чувствительны к Fas-зависимому апоптозу. Эти результаты позволяют сделать предположение, что Fas не вовлечен в процесс клональной селекции в тимусе, хотя нельзя исключить возможность, что этот процесс опосредован дополнительными механизмами.
В дополнение к Т-клеткам, у Fas-дефицитных мышей накапливаются еще и В-клетки и наблюдается повышенный уровень иммуноглобулинов различных классов, включая антитела к одно- и двухцепочечной ДНК [ Cohen P.L., 1991 ]. Этот факт предполагает участие Fas-системы в удалении активированных или аутореактивных В-клеток. Действительно, иммунизация мышей антигенами быстро индуцирует экспрессию Fas в зародышевых центрах. Более того, активация покоящихся В-клеток через CD40 подвергает их Fas-зависимому апоптозу, тогда как комбинированная стимуляция их через CD40 и рецептор иммуноглобулинов делает В-клетки устойчивыми к активации Fas [ Rothstein T.L., 1995 ]. Хотя эти результаты предполагают, что FasL-экспрессирующие клетки убивают Fas-позитивные активированные В-клетки, точный механизм и физиологическая роль Fas-системы в элиминации В-клеток остается невыясненной.
У детей, страдающих аутоиммунными расстройствами, также обнаружен дефект в гене Fas [ Fisher G.H., 1995 , Rieux-Laucat F., 1995 ]. Большинство таких пациентов несут гетерозиготную мутацию в гене Fas. Активированный Fas при этой патологии, кажется, работает доминантно- негативным образом и Т-клетки не погибают после активации. У пациентов проявляется аутоиммунный лимфопролиферативный синдром , который сходен с другими синдромами мышей, несущих мутацию lpr, включая лимфоаденопатию , спленомегалию и гипергаммаглобулинемию . У некоторых пациентов наблюдаются аутоиммунные расстройства, такие, как гемолитическая анемия , тромбоцитопения и нейтропения , характеризуемые продукцией аутоантител к эритроцитам и тромбоцитам. Тем не менее у родителей этих пациентов, также имеющих гетерозиготную мутацию в гене Fas , нет признаков указанных заболеваний. Это позволяет предположить, с одной стороны, что мутации у пациентов возникают в комплементарных генах, а с другой, что мутантный Fas проявляется только в перинатальном периоде, так как гетерозиготная мутация слабая, и родители могли иметь сходный фенотип в детстве, который впоследствии не наблюдается.
