NFAT: значение роли фактора в иммунном ответе
Белки семейства NFAT, активируя транскрипцию большинства цитокиновых и других индуцибельных генов в ходе иммунного ответа, контролируют процессы пролиферации, дифференцировки и реализации эффекторных функций, а также запрограммированной гибели иммунокомпетентных клеток. Результаты активации NFAT в клетках лимфомиелоидного комплекса на разных стадиях иммунного ответа представлены на рис. 2 .
Одновременно стимулируя экспрессию ростового ( IL-2 ) и апоптотического ( FasL ) факторов в "наивных" CD4+/CD8+ Т-клетках в ответ на антигензависимую активацию, NFAT-белки индуцируют клональную экспансию лимфоцитов и в то же время сдерживают ее в определенных рамках, предупреждая неконтролируемую пролиферацию.
Факторы NFAT-семейства являются эффективными активаторами транскрипции Th цитокиновых генов IL-2 , IFN-гамма , TNF-альфа , как в самих Th, так и в других клетках, участвующих в иммунном ответе - ЦТЛ, NK-клетках, макрофагах. Способность Th1-цитокинов стимулировать преимущественную дифференцировку и активацию Th1 также вносит вклад в NFAT-зависимое увеличение продукции IL-2, IFN-гамма, TNF-альфа. Th1-цитокины индуцируют активацию ЦТЛ и NK и, как следствие, уничтожение "пораженных" клеток перфоринзависимым цитолизом или FasL / Fas -опосредуемым апоптозом. Непосредственная экспрессия NFAT в ЦТЛ и NK-клетках помимо индукции цитокиновых генов инициирует транскрипцию гена FasL и представляет собой автономный механизм NFAT-зависимого усиления клеточно-опосредованных иммунных реакций. Активация макрофагов, как непосредственная, так и через Th-цитокины, инициирует развитие воспалительных реакций, приводящих к уничтожению патогена.
Таким образом, NFAT-индуцированное усиление клеточно-опосредованного иммунитета реализуется за счет активации транскрипции генов, кодирующих как регуляторные (Th-цитокины), так и эффекторные (FasL) молекулы ( рис. 2 ).
Транскрипция генов Th2-цитокинов IL-4 , IL-5 и IL-13 , напротив, негативно контролируется NFAT-белками, что приводит к ингибированию пролиферации и дифференцировки В-лимфоцитов, продукции ими молекул IgE и IgG1 и, как следствие, к угнетению гуморального иммунного ответа. Наряду с этим NFAT-зависимое снижение продукции Th2-цитокинов сопровождается подавлением активации тучных клеток и эозинофилов, участвующих в развитии аллергических реакций реагинового типа ( рис. 2 ).
В целом способность NFAT-белков контролировать экспрессию важнейших регуляторных (цитокины), эффекторных ( FasL ) и мембранных ( CTLA-4 ) молекул лимфомиелоидных клеток определяет центральную роль этого семейства транскрипционных факторов в иммунном ответе. Вопреки принятым представлениям о позитивной роли NFAT в иммунитете NFAT-зависимая транскрипция приводит к активации клеточно-опосредованных реакций, но одновременно и к угнетению гуморального иммунитета. В основе противоположных эффектов NFAT лежит разнонаправленная регуляция генов Th1- и Th2-цитокинов .
Важно отметить, что белки NFAT-семейства разнородны по своим функциональным эффектам и конечный результат NFAT-зависимой транскрипции определяется селективной экспрессией этих факторов в лимфомиелоидных клетках и их сбалансированной активацией.
