Fas-FasL-система: факты и перспективы исследования
Многие факторы регулируют процессы роста и дифференцировки клеток млекопитающих во время их развития. Были идентифицированы четыре фактора гибели ( TNF , FasL , TRAIL или лиганд APO-2 , и лиганд APO-3 ) и четыре рецептора факторов гибели ( Fas , TNFR1 , DR3/Wsl-1 и CAR1 ). Мутации lpr и gld у мышей, приводящие к потере функциональной активности Fas и FasL , показали значение Fas-системы для поддержания гомеостаза млекопитающих, особенно для жизни и смерти лимфоцитов. Возможно, в будущем будет обнаружено много других факторов гибели и их рецепторов, регулирующих апоптоз тканеспецифично.
Сигналы роста и дифференцировки опосредуются через фосфорилирование и дефосфорилирование белков, так же как и через небольшие молекулы вторичных мессенджеров, такие, как cAMP и фосфатидилинозитол . Эти сигналы обратимы в большинстве случаев. Но сигналы апоптоза , запускаемые факторами гибели, необратимы. Факторы гибели активируют каскад протеаз, и протеазы расщепляют различные компоненты клетки, что приводит к морфологическим и функциональным изменениям клеток и их ядер, несовместимым с жизнью. Поскольку и другие факторы, индуцирующие апоптоз, также активируют семейство протеаз каспазы , системы передачи их сигналов могут быть очень сходны или идентичны. При этом система апоптоза у млекопитающих, по-видимому, более сложна и тонка, чем у нематоды С. elegans . Вместо одиночных генов ced-З и ced-9 геном млекопитающих содержит, по меньшей мере, десять членов семейства протеаз каспаза и девять представителей семейства Всl-2 . Являются ли какие-нибудь из этих молекул резервными или каждая из них имеет специальное назначение, остается неясным.
TNF и FasL индуцируют апоптоз , но они могут передавать и другие сигналы, например, активировать фактор транскрипции Nf-kB . Какие именно гены, способствующие выживанию, активируют фактор транскрипции Nf-kB , и каким образом их продукты подавляют апоптоз , еще предстоит изучить. Идентификация этих молекул позволит выяснить, почему некоторые опухолевые клетки устойчивы к различным агентам, запускающим апоптоз , включая TNF , FasL и противоопухолевые вещества .
Любые отклонения в активности Fas-системы опасны для организма. Если система точно отрегулирована, она очень полезна для регулирования иммунной реакции и удаления вирусинфицированных и опухолевых клеток; однако, когда система выходит за определенные границы, она вызывает разрушение тканей. Каким образом можно применить эту систему для лечения заболеваний человека? Первое очевидное применение - элиминация опухолевых клеток, поскольку некоторые опухолевые клетки, в частности лимфоидные опухоли , экспрессируют Fas . Однако системное введение пациенту препарата FasL может привести к нежелательным или даже опасным побочным эффектам, поэтому нужно применять методы локального введения или адресной доставки FasL к опухоли. Было показано, что растворимый Fas - sFas - может ингибировать апоптоз, индуцированный агонистическими МА к Fas. Повышенная продукция sFas некоторыми видами опухолей может лежать в основе их резистентности к CTL - и NK -опосредованному Fas-зависимому барьеру организма. Идентификация факторов, влияющих на механизм альтернативного сплайсинга мРНК Fas, сможет обеспечить выбор лекарств, препятствующих продукции sFas, что могло бы повысить чувствительность такого вида опухолей к Fas-зависимому апоптозу.
Еще не выделена металлопротеиназа, расщепляющая mFasL , ее открытие поможет найти способ регуляции программированной гибели клеток. Например, различия в металлопротеиназной активности у различных типов клеток или различия в активности этого фермента на разных стадиях дифференцировки могут определять соотношение mFasL и sFasL в лимфоцитах- киллерах. CTL , возможно, секретируют больше sFasL на ранних стадиях дифференцировки, чтобы защитить себя от действия mFasL на других клетках и избежать собственной гибели, а позже переключаются на синтез mFasL, чтобы увеличить свой цитотоксический потенциал относительно клеток- мишеней.
FasL может быть также использован как иммуносупрессивный агент. Отторжение трансплантата обусловлено активированными Т-клетками . Если трансплантировать ткань в комбинации с FasL-экспрессирующими клетками, то трансплантат может прижиться. Тем не менее иногда такие попытки заканчивались неудачей из-за проникновения к трансплантату нейтрофилов, что вызывало его отторжение. Если этот нежелательный эффект обусловлен только процессингом mFasL и продукцией sFasL, то экспрессия мутантной формы FasL, которая не может расщепляться металлопротеиназой, возможно, будет способна защитить ткань трансплантата от иммунной атаки хозяина. Выделенные от больного опухолевые клетки могли бы экспрессировать такого рода мутантный FasL, и, вновь имплантированные, они смогли бы убивать клетки оригинальной опухоли. Реимплантация их могла бы сочетаться с введением гамма-интерферона , который увеличивает чувствительность клеток к Fas-зависимому апоптозу [ Abreu-Martin M.T., 1995 ].
Другим применением этой системы может быть блокирование FasL - индуцированного разрушения тканей. Если, как показано, Fas играет роль при таких заболеваниях человека, как скоротечный гепатит , СПИД и др., которые связаны с CTL -индуцированным поражением тканей, то нейтрализующие антитела к Fas (или FasL) или другие ингибиторы Fas- опосредованного апоптоза могут быть потенциальными терапевтическими агентами. К тому же, если mFasL является основной причиной дегенерации печени у больных большой гранулярной лейкемией и NK-лимфомой , то лекарства, увеличивающие отщепление mFasL с мембраны, могли бы облегчить страдания этих больных. Такой способ лечения требует особой осторожности из-за побочных воспалительных реакций, обусловленных действием sFasL . В этой ситуации придется балансировать между двумя крайностями - разрушением тканей, вызываемым mFasL , и воспалительными реакциями, причиной которых может являться повышенная концентрация sFasL .
