Хемоаттрактанты неклассические и их рецепторы
В ходе исследований было идентифицировано большое количество агонистов, вызывающих м шйю у нейтрофилов хемотаксис (направленную миграцию) или хемокинез (миграцию в случайном направлении). "Классические" хемоаттрактанты активируют рецепторы, сопряженные с G-белками . Однако хемотаксис и хемокинез нейтрофилов могут вызывать и стимуляторы, активирующие рецепторы других типов. Например, фактор колониеобразования гранулоцитов (granulocyte colony-stimulating factor, G-СSF ) и фактор колониеобразования гранулоцитов и макрофагов (granulocyte-macrophage со1оnу-stimulating factor, GМ-СSF ) способны вызывать у нейтрофилов хемокинез , но не хемотаксис [ Yong, ea 1996 , Harakawa, ea 1997 , Tarr, ea 1996 ]. G-СSF и GМ-СSF играют важную роль в гематопоэзе [ Anderlini, ea 1996 , Smith, ea 1994 ]. Они связываются с мономерными (в случае GM-СSF) или гетеродимерными (в случае GМ-СSF) рецепторами, активирующими серин-треонин-тирозинкиназы, называемые Janus-киназами (Jaks) [ Ihle, ea 1995 ]. Фактор некроза опухолей а (tumor necrosis factor a, TNFa ) может вызывать хемотаксис нейтрофилов [ Ming, ea 1987 , Lukacs, ea 1995 , Loike, ea 1995 ], стимулируя кластерообразование рецепторов TNF и внутриклеточную передачу сигнала через множественные некаталитические белок-белковые взаимодействия. На поверхности нейтрофилов имеется два типа рецепторов ТNF [ Menegazzi, ea 1994 ]. Рецептор TNF р75 (СD120Ь) передает сигнал внутрь клетки с помощью так называемых белков, связанных с рецептором ТNF (TNF receptor-associated proteins, TRAPs ). С другой стороны, в передаче сигнала от другого рецептора ТNF, р55 (СD120а) принимают участие белки, содержащие домен смерти (death-domain) [ Bazzoni, ea 1996 , Wallach, ea 1999 ]. Рецептор р55 отвечает за хемотаксис макрофагов [ Peppelenbosch, ea 1999 ], однако в настоящий момент неизвестно, какой из рецепторов ТNF стимулирует хемотаксис нейтрофилов.
Лимфотоксин (ТNFb) связывается с тем же рецептором р75, что и ТNFа, однако неясно, способен ли он вызывать хемотаксис нейтрофилов [ Newman. ea 1989 , Mrowietz, ea 1989 ]. Fas (Аро1/СD95) - еще один представитель класса рецепторов, подобных рецепторам ТNF. Во многих клетках стимуляция Fаs вызывает апоптоз посредством активации белков с доменами смерти (см. обзор [ Wallach, ea 1999 ]). Было продемонстрировано, что растворимый лиганд для Fas способен вызывать хемотаксис нейтрофилов [ Seino, ea 1998 , Ottonello, ea 1999 ], что, однако, происходит при концентрациях, не способных вызывать апоптоз нейтрофилов, и обусловлено механизмом внутриклеточной передачи сигнала, независимым от доменов смерти [ Seino, ea 1998 ]. Имеются сообщения о стимуляции хемотаксиса и хемокинеза нейтрофилов соответственно тромбоцитарным фактором роста (р1аte1еt-derived growth factor, PDGF ) [ Thelen, ea 1995 ] и инсулином [ Oldenborg, ea 1998 ]. Эти белки активируют рецепторы, относящиеся к семейству тирозинкиназных рецептоpов . При связывании с лигандом такие рецепторы гомодимеризуются и фосфорилируют сами себя, что приводит к образованию участков связывания специфических белков-передатчиков сигнала [ Hubbard, ea 1999 ].
Наиболее активным из известных до сих пор хемоаттрактантов остается трансформирующий фактор роста бета (transforming growth factor бета, ТGFb ). Он активирует нейтрофилы уже в фемтомолярных концентрациях. ТGFb связывается с серинкиназными рецепторами, что приводит к фосфорилированию внутриклеточных белков, называемых Smad (см. обзор [ Zimmerman, ea 2000 ]). ТGFb является "чистым" хемоаттрактантом, так как в отличие от классических хемоаттрактантов не вызывает у нейтрофилов никакой иной реакции, кроме хемотаксиса [ Reibman, ea 1991 , Hannigan. ea 1998 ]. Любопытно, что нейтрофилы, обработанные коклюшным токсином , более не способны реагировать на ТGFb [ Haines, ea 1993 ]. Это означает, что в передаче сигнала от ТGFb участвуют трехсубъединичные G-белки . Эти белки играют ключевую роль и во внутриклеточной передаче сигнала от "классических" хемоаттрактантов (см. ниже).
