Апоптоз: регуляторы сигнального пути
Концентрация церамидов , образуемых сфингомиелиназами , возрастает во время Fas - и TNFR1 -опосредованного апоптоза, и сами церамиды могут индуцировать гибель клеток [ Spiegel S., 1996 ]. Так как церамиды активируют ras/MAP-киназный путь, было выдвинуто предположение, что активированный ras отвечает за апоптотическую смерть клеток. Однако наблюдение, что образование церамидов и активация Jnk при Fas-зависимом апоптозе блокируется ингибиторами ICE-протеаз, позволило выдвинуть предположение, что продукция церамидов определяется каскадом ICE-протеаз [ Gamen S., 1996 , Lenczowski J.M., 1997 ]. Возрастание концентрации церамидов при Fas-зависимом апоптозе, вероятно, является одним из изменений, сопровождающих этот процесс при передаче сигнала от активированного Fas через Dахх-Jun-киназу-каспазу-2.
Олигомеризация Fas также сопровождается синтезом и накоплением ганглиозида GD3 , обусловленным активацией ICE-протеаз . Церамиды , являющиеся мощными индукторами апоптоза , также запускают синтез ганглиозида GD3 . GD3 нарушает трансмембранный потенциал митохондрий и индуцирует апоптоз каспазонезависимым способом. Фармакологические ингибиторы синтеза GD3 предотвращали Fas-зависимый апоптоз [ De Maria R., 1997 ]. Вероятно, синтез GD3 также обусловлен передачей апоптотического сигнала через Daxx .
Активация Fas необходима в с-mус -индуцированном апоптозе , что указывает на неожиданную связь между этими, как ранее считалось, независимыми процессами [ Hueber A.O., 1996 ].
Многие другие белки являются регуляторами Fas-зависимого апоптоза. Например, C-abl-тирозинкиназа , FAP-1-тирозинфосфатаза [ Sato Т., 1995 ] и небольшие белки теплового шока (HSP24) ингибируют процесс, в то время как Fas-ассоциированные киназы - p59fyn и FAF - усиливают апоптотический сигнал, индуцированный олигомеризованным Fas. Как эти белки регулируют процесс, пока остается неясным.
