Ишемия мозга и IL-1
Семейство лигандов ИЛ-1 состоит из трех изоформ: ИЛ-1альфа , ИЛ-1бета и ИЛ-1pa (антагонист рецептора ИЛ-1), которые кодируются тремя различными генами, но распознаются одинаковыми рецепторами ИЛ-1 типа I (ИЛ-1RI) с сопоставимой аффинностью. ИЛ-1альфа и ИЛ-1бета биоактивны и приводят к разнообразным реакциям в клетках-мишенях. ИЛ-1бета синтезируется как большая молекула, которая биологически неактивна; она разделяется на части с массой 17 кД и становится активной под действием ИЛ-1бета-конвертирующего фермента (ICE) . Микродозы ИЛ-1 вырабатываются в норме у здоровых людей, способствуют индукции антиоксиданта - супероксиддисмутазы в нейронах , пролиферации астроглии . В условиях патологии, в том числе ишемии, выработка ИЛ-1 микроглией является главным активирующим сигналом для индукции других провоспалительных цитокинов, а также стимуляции астроцитов к продукции потенциальных нейротоксичных веществ, таких как NO и метаболиты арахидоновой кислоты . Установлено, чтоэкспрессия гена ИЛ-1 в мозге вызывает вторичную экспрессию гена iNOS , что является причиной избыточного синтеза метаболитов NO [ Dinarello C.A. 1991 , Kogure K., Yamasaki Y. 1996 , Wong M.L., Bongiorno P.B. 1997 ].
Повышенная продукция ИЛ-1бета в условиях глобальной и фокальной ишемии продемонстрирована на животных моделях. Рекомбинированный человеческий ИЛ-1бета, введенный в желудочки мозга крыс, подвергшихся 60-минутной окклюзии средней мозговой артерии с последующей реперфузией, достоверно увеличивал отек мозга и размер церебрального инфаркта, а также количество адгезированных к эндотелию и инфильтрируюших область ишемии нейтрофилов. Выраженность данных эффектов линейно коррелировала с введенной дозой цитокина [ Buttini M., Sauler A. 1994 , Minami M., Kuraishi Y. 1992 , Yamasaki Y., Yamaya H. 1991 ].
В то же время в ответ на экспрессию ИЛ-1бета в аденогипофизе секретируется изоформа ИЛ-1pa , которая в противоположность ИЛ-1бета является эндогенным протективным агентом. По экспериментальным данным, протективный эффект экзогенного ИЛ-1pa проявляется в 40% случаев острой фокальной церебральной ишемии. При нейтрализации биологической активности ИЛ-1pa отмечается усиление гибели нейронов в ишемизированной области мозга. Доказано, что мРНК ИЛ-1pa всегда сопровождает мРНК ИЛ-1бета. Токсические эффекты ИЛ-1бета и ингибиторов ИЛ-1pa на нейроны реализуются как непосредственно, так и опосредованно через влияние на глиальные и эндотелиальные клетки. Понимание молекулярных механизмов экспрессии ИЛ-1pa и ИЛ-1бета в головном мозге в первые часы после ишемического инсульта позволит разработать новые терапевтические стратегии для предотвращения отсроченной гибели клеток [ Wong M.L., Bongiorno P.B. 1997 , Гусев Е.И., Скворцова В.И. 2001 ].
