Птеридины. метаболизм фолатов
Метаболизм фолатов ( производных фолиевой кислоты ) - важное звено первичного метаболизма клетки. Обмен фолатов является поставщиком одноуглеродных остатков для таких жизненно важных клеточных процессов как регенерация метионин а, биосинтез пуриновых нуклеотидов и превращение уридинмонофосфат а в тимидилат . Одноуглеродные остатки, поступающие в обмен фолатов, образуются при катаболизме некоторых аминокислот ( серин а, глицин а, гистидин а), а также при катаболизме холин а. Помимо процессов катаболизма, одноуглеродные остатки поступают в обмен фолатов при детоксикации формальдегид а, а также при утилизации формиат а (формиат является побочным продуктом клеточного метаболизма.
Обмен фолатов у млекопитающих и человека включает в себя три сопряженных друг с другом цикла:
1) цикл синтеза тимидилата;
2) цикл 10-формилпроизводных тетрагидрофолат а ( THF )
3) цикл регенерации метионина, сопряженный с циклом S-аденозилметионин а.
Некоторые реакции обмена фолатов являются общими для всех циклов. Рассмотрим подробнее протекающие в организме человека и других млекопитающих взаимопревращения производных фолиевой кислоты.
Первая реакция метаболизма фолиевой кислоты - восстановление фолат а до дигидрофолат а ( DHF ) под действием дигидрофолатредуктазы ( EC 1.5.1.3 ) - является стадией, предшествующей всем циклам ( Цикл фолиевой кислоты: метаболическая карта ); в то же время эта реакция не принадлежит ни одному из трех вышеперечисленных циклов, поскольку ни в одном из этих циклов собственно фолиевая кислота не является промежуточным метаболитом; во всех циклах используются только её восстановленные производные.
Следующая реакция - восстановление DHF до тетрагидрофолата, также катализируемая дигидрофолатредуктазой, - принадлежит циклу синтеза тимидилат а, поскольку только в этом цикле конечным побочным продуктом, замыкающим цикл, является DHF; во всех остальных циклах обмена фолатов исходным соединением и конечным побочным продуктом является THF.
Общей для всех трех циклов стадией является образование 5,10- метилентетрагидрофолат а (CH2THF) (или его полиглутаматных аналогов - 5,10-метилентетрагидроптероилполиглутаматов). После образования 5,10-метилен производных фолиевой кислоты дальнейшие пути превращения этих соединений расходятся. Для краткости далее мы будем описывать только превращения производных птероилмоноглутаминовой кислоты, подразумевая, что аналогичные превращения могут происходить и с её полиглутаматными аналогами ( конъюгатами ); в тех случаях, когда в какой-либо реакции участвуют только определённые конъюгаты, это будет оговариваться особо.
Рассмотрим превращения фолатов в каждом из трех циклов.
В цикле синтеза тимидилата CH2THF отдает метильную группу, которая переносится на уридинмонофосфат ( EC 2.1.1.45 ). При этом CH2THF превращается в DHF, а уридинмонофосфат - в тимидилат .
В цикле регенерации метионина 5,10-метилентетрагидрофолат восстанавливается ( EC 1.5.1.20 )до 5- метилтетрагидрофолат а (CH3THF); затем 5-метилтетрагидрофолат отдает ( EC 2.1.1.13 ) метильную группу, которая переносится на гомоцистеин ; при этом гомоцистеин превращается в метионин , а 5-метилтетрагидрофолат - в тетрагидрофолат.
В цикле 10-формилпроизводных тетрагидрофолата происходит образование 10- формилтетрагидрофолат а (или соответствующих конъюгатов) и его превращение обратно в тетрагидрофолат (или, соответственно, в тетрагидроптероилполиглутаматы) ( Цикл фолиевой кислоты: метаболическая карта ).
Помимо реакций, входящих в вышеперечисленные циклы, обмен дериватов фолиевой кислоты включает взаимопревращения конъюгатов ( фолилполиглутаматов ) путем последовательного присоединения или отщепления концевых остатков глутаминовой кислоты .
Полную картину метаболизма производных фолиевой кислоты можно разбить условно на 9 составных звеньев:
1) восстановление фолата до дигидрофолата и дигидрофолата до тетрагидрофолата;
2) образование из тетрагидрофолата 5,10-метилентетрагидрофолата, сопряженное с распадом серина или глицина;
3) восстановление 5,10-метилентетрагидрофолата до 5-метилтетрагидрофолата с последующей регенерацией метионина из гомоцистеина и одновременным превращением 5-метилтетрагидрофолата в тетрагидрофолат;
4) образование тимидинмонофосфата из дезоксиуридинмонофосфата, сопряженное с превращением 5,10-метилентетрагидрофолата в дигидрофолат;
5) превращение 5,10-метилентетрагидрофолата в 10- формилтетрагидрофолат через образование и гидролиз 5,10- метенилтетрагидрофолат а;
6) превращение тетрагидрофолата в 5,10-метилентетрагидрофолат через промежуточные стадии образования 5-формилтетрагидрофолата и 5- формиминотетрагидрофолат а, сопряженное с утилизацией продуктов катаболизма гистидина, с последующим превращением 5,10-метилентетрагидрофолата в 10-формилтетрагидрофолат или в 5,10-метилентетрагидрофолат;
7) синтез 10-формилтетрагидрофолата из тетрагидрофолата и свободного формиата;
8) превращение 10-формилтетрагидрофолата в тетрагидрофолат путем переноса формильной группы на акцепторы в ходе синтеза пуриновых нуклеотидов или путем гидролитического отщепления формиата;
9) синтез и распад фолилполиглутаматов (синтез фолилполиглутаматов происходит путем последовательного ATP -зависимого присоединения остатков глутаминовой кислоты к гамма-карбоксильной группе концевого остатка глутамата молекулы деривата фолиевой кислоты с образованием амидной связи между этим остатком и аминогруппой присоединяемой молекулы глутамата, а распад - путем гидролиза этой связи).
