Аминокислоты: катаболизм углерода: биомедицинское значение
Исторически некоторые нарушения метаболизма аминокислот у человека сыграли ключевую роль в выяснении путей метаболизма аминокислот у здоровых людей. Многие из этих болезней являются редкими, и поэтому большинство практикующих врачей с ними не встречается. Тем не менее эти нарушения представляют большой интерес для психиатров, педиатров, консультантов- генетиков и биохимиков. Они чаще всего проявляются у детей и нередко заканчиваются фатальным исходом в раннем возрасте; при отсутствии соответствующего лечения могут вызывать необратимые изменения мозга. Необходимо, чтобы заболевание было диагностировано возможно раньше и сразу же начато (если возможно) соответствующее лечение. Поскольку активность ряда ферментов, имеющих отношение к рассматриваемым нарушениям метаболизма, тестируется в культуре клеток амниотической жидкости , диагноз можно установить еще до рождения путем амниоцентез а. В настоящее время лечение состоит в назначении диеты, бедной теми аминокислотами, катаболизм которых нарушен; однако в перспективе возможны и более эффективные методы лечения. Например, можно пропускать кровь больного через колонку, в которой "дефицитный" фермент находится в иммобилизованном состоянии, компенсируя таким образом отсутствие или недостаточную активность фермента в организме. В перспективе с помощью метода рекомбинантных ДНК возможна корректировка генетических дефектов (" генная терапия ").
Рассматриваемые метаболические нарушения обусловлены генетическими мутациями, приводящими к синтезу белков с измененной первичной структурой. В зависимости от характера изменений первичной структуры возникают различные структурные изменения и на других уровнях. Некоторые изменения первичной структуры не оказывают существенного влияния на активность ферментов; в то же время другие изменения могут значительно влиять на трехмерную структуру каталитического или регуляторного центра. Модифицированный (мутантный) фермент может отличаться по каталитической эффективности (низкое значение Vmax или высокое Km) или по способности связывать аллостерический регулятор каталитической активности. В принципе различные мутации могут вызывать одни и те же клинические нарушения. Например, любая мутация, приводящая к значительному снижению каталитической активности аргининосукциназы , вызовет метаболическое нарушение, известное как аргининосукцинатная ацидемия . Однако маловероятно, чтобы все случаи аргининосукцинатной ацидемии были обусловлены одним и тем же изменением в первичной структуре аргининосукциназы. В этом смысле такие случаи являются различными молекулярными болезнями.
Примеры известных нарушений метаболизма аминокислот можно найти в специализированных руководствах (например, Stanbury et al., 1983 ).
Наследственные нарушения катаболизма аминокислот относятся к сравнительно хорошо изученным заболеваниям. По этой теме имеется обстоятельный обзор ( Wellner and Meister, 1981 ).
