2-AG и ANA: связь путей биосинтеза
Исследования, проведенные на культуре кортикальных нейронов крысы и электростимулированных срезах гиппокампа, подтвердили, что биосинтез 2-AG может происходить путем последовательного действия PLC и sn-1-DAG-липазы [ Stella, ea 1997 ].
Таким образом, нейроны могут образовывать 2-AG также и в ответ на стимуляцию PLC, сопряженную с G-белком, как было ранее описано для Swiss 3T3-фибробластов, стимулированных тромбоцитарным фактором роста [ Hasegawa-Sasaki, H. (1985) ], а также для ганглий спинного мозга, обработанных брадикинином [ Alien, ea, 1992 ].
Это может приводить к интригующим взаимодействиям между биосинтезами 2-AG и ANA. Фактически одним из возможных основных предшественников ANA является частный и не очень распространенный молекулярный вид PC-диарахидоноилфосфатидилхолин, который служит донором арахидоната в опосредованном трансацилазой образовании прямого предшественника ANA - N-АrРЕ [ Sugiura, Т., ea, 1996 , Cadas, H., ea, 1996 , Di Marzo, V., ea, 1996 , Cadas, H., ea, 1997 ]). Побочным продуктом этого Са#2-зависимого трансацилирования является sn-1-лизо-2-арахидоноил-РС, который может быть превращен в 2-AG ЭГTА-нечувствительным PLC-подобным ферментом , описанным [ Di Marzo, V., ea, 1996 ]. Вряд ли этот фермент совпадает с 1-лизофосфатидилинозитспецифичной PLC, ранее описанной в синаптосомах мозга крыс [ Ueda, H., ea, 1993 ], которая распознает в очень незначительной степени также и лизо-РС-формы, но, как было показано, чувствительна к присутствию ЭДТА в инкубационной среде [ Tsutsumi, ea 1994 ].
С другой стороны, AAPC вместо вклада в образование N-АrРЕ и ANA может быть превращен в соответствующий AArG (и далее - в 2-AG) посредством катализа ЭГТА-чувствительным PLC-подобным ферментом, найденным в клетках мышиной нейробластомы [ Di Marzo, V., ea, 1996 ].
Таким образом, наряду с Са#2+-зависимым и PLC-независимым путем биосинтеза существуют также ферментативные механизмы для Са#2+- и PLC-зависимого образования 2-AG из sn-2-АА-содержащих фосфолипидов или их лизоформ.
Если в первом случае биосинтез 2-AG будет осуществляться независимо от образования ANA и может зависеть (но не исключительно) от доступности AA-CoA ( рис. 2 ), последние пути биосинтеза могут приводить к моноглицериду либо в сопровождении ANA, либо в конкуренции с ним.
Наконец, AArG-предшественник 2-AG может получаться путем ферментативного гидролиза фосфатидовой кислоты , содержащей АА в sn-2-положении, образующейся в процессе превращения N-АrРЕ в ANA под действием PLD. И в этом случае могут одновременно синтезироваться оба "эндоканнабиноида".
