2-AG пути биосинтеза

Ранее было описано образование метаболитов, подобных моноарахидоноилглицерину, в периферических клетках (см., например, [ Hasegawa-Sasaki, H. (1985) ]) или ганглиях спинного мозга [ Alien, ea, 1992 ]. Однако сообщение, что стимуляция клеток нейробластомы N18TG2 иономицином может усиливать биосинтез 2-AG и его выделение клетками в зависимости от внеклеточного Са#2+, оказалось первым, в котором была точно указана химическая природа образующегося глицерида как 2-изомера моноарахидоноилглицерина [ Bisogno, ea 1997 ]. Более того, при обработке клеток различными фосфолипазами можно было наблюдать выделение 2-AG только при одновременном образовании диглицеридов, содержащих АА в sn-2-положении. Соответственно в гомогенате клеток нейробластомы была найдена активность sn-1-DAG-липазы , способной эффективно превращать AArG в 2-AG. Главным источником мобилизации AArG под действием стимулов в клетке является катализируемый PLC гидролиз sn-2-АА-содержащих фосфатидилхолина и фосфатидилинозита. Однако индуцируемое иономицином образование 2-AG не тормозилось ингибитором PLC - неомицинсульфатом - и потенциировалось предобработкой клеток экзогенной PLA#2, которая удаляет sn-2-AA из мембранных фосфоглицеридов, что должно уменьшать количество фосфолипидных предшественников AArG [ Bisogno, ea 1997 ]. Эти данные позволили предположить, что иономицин, который напрямую активирует вход Са#2+ в клетки и обходит опосредованную PLC мобилизацию Са#2+ индуцирует образование 2-AG путем de novi синтеза AArG (из CoAS-AA и глицерин-3-фосфата через фосфатидовую кислоту, см. рис. 2 ), а не через высвобождение AArG из мембранных фосфоглицеридов. Это предположение может также объяснить, почему заметная доступность свободного арахидоната, которого, однако, недостаточно, чтобы вызвать биосинтез 2-AG, существенно облегчает эффект, индуцируемый иономицином [ Bisogno, ea 1997 ].

Было также найдено, что гомогенат клеток нейробластомы содержит два различных фермента, подобных PLC (нечувствительный и чувствительный к ЭГТА), способных медленно, но заметно превращать sn-1-лизо-РС или PC, содержавшие sn-2-АА, в 2-АС или AArG плюс 2-AG соответственно ( рис. 2 ) [ Di Marzo, V., ea, 1996 ].

Наряду с описанным ранее [ Ueda, H., ea, 1993 ] последовательным действием фосфатидилинозит-специфичной фосфолипазы A#1 и лизофосфатидилинозит-специфичной PLC (однако которое, по-видимому, не является причиной Са#2+-зависимого выделения 2-AG, так как первый фермент, как оказалось, нечувствителен к различным концентрациям Са#2+) еще несколько путей (см. 2-AG и ANA: связь путей биосинтеза ) могут вносить вклад в биосинтез 2-AG в нейронах. Это может объяснить, почему в мозге крысы уровень этого моноглицерида значительно выше, чем уровень ANA.

Ссылки: