Адипоциты: дифференцировка: индукция: IGF-1
На ранних стадиях в качестве индукторов дифференцировки преадипоцитов идентифицированы инсулин (в больших концентрациях) и гормон роста [ Student ea 1980 , Zezulak ea 1986 , Nixon ea 1984 ].
Однако, ранее было показано, что оба гормона оказывают влияние на дифференцировку посредством IGF-рецептора [ Smith ea 1988 ], и, таким образом, могут быть заменены физиологическими концентрациями IGF-1. Преадипоциты обладают огромным набором IGF-1-рецепторов, но лишь несколькими инсулиновыми рецепторами. Более того, инсулин может связываться рецептором IGF-1, но лишь при нефизиологически высоких концентрациях, и, таким образом, может имитировать действие IGF-1. С другой стороны, гормон роста функционирует в преадипоцитах через аутокринный или паракринный механизмы посредством активации экспрессии и секреции IGF-1 [ Doglio ea 1987 , Gaskins ea 1990 , Nougues ea 1993 ].
Определение IGF-1 в качестве аутентичного индуктора дифференцировки преадипоцитов указывает на вовлечение опосредованного тирозинкиназой сигнального пути в различные процессы, поскольку IGF-1 является лиганд-зависимой тирозинкиназой.
Несколько других фактов указывают на участие опосредованного киназой сигнала в дифференцировке преадипоцитов. Гиперэкспрессия протнинфосфатазы PTP 1B у преадипоцитов 3T3-L1 блокирует дифференцировку в адипоциты [ Liao ea 1994 ]. Данная блокировка может быть обратимой, способность к дифференцировке восстанавливается при обработке клеток ванадатом (мощным ингибитором активности PTPазы ) одновременно с обработкой индукторами дифференцировки, включая агонисты IGF-1. Участвующая в процессе тирозинкиназа вероятно, является тирозинкиназой рецептора IGF-1. Данные лаборатории Сантоса [ Benito ea 1991 , Porras ea 1992 ] предполагают вовлечение тирозинкиназы IGF- рецептора (т. е. высоких концентраций инсулина, действующих посредством рецептора IGF; см. выше) в активацию Ras-сигнального пути ( Рис. 1 ), и, в связи с этим, в дифференцировку преадипоцитов 3T3-L1. Экспрессия трансфецированного Ras-онкогена (конституционно активного) было достаточным для индукции дифференцировки преадипоцитов в отсутствии IGF-1 или инсулина [ Benito ea 1991 ]. Предположительно, фосфорилирование IRS-1 (субстрат рецептора инсулина-1), удаленной мишени рецептора IGF-1 [ Izumi ea 1987 , Myers ea 1993 ], запускает активацию Ras посредством восстановления белка, содействующего обмену GTP, такого, как SOS , посредством адаптеров SH2 или SH3 [ Skolnik ea 1993 ].
Дополнительные данные указывают на то, что сигнал дифференцирровки от активированного Ras опосредован цитоплазматической серин-треониновой протеинкиназой, Raf-1 , поскольку экспрессия онкогена Raf-1 (конституционально активного) является достаточной для индукции дифференцировки адипоцитов, хотя и в меньшей степени, нежели при наличии внешних индукторов дифференцировки [ Porras ea 1994 ].
Несмотря на то, что экспрессия доминантного негативного raf-1 значительно сокращала экспрессию гена адипоцита 422/aP2 , отсутствие полной блокады наводит на мысль, что для максимальной стимуляции дифференцировки преадипоцитов может также требоваться параллельный путь [ Porras ea 1994 ].
