Адипоциты: дифференцировка: фазоспецифическая экспрессия генов
Соответствие экспрессии генов определенному времени является решающим для должной последовательности событий развития адипоцитов.
На рис. 2 приведены временные диапазоны экспрессии избранных генов, либо осуществляющих регулировку, либо способствующих приобретению фенотипа адипоцитов. К настоящему времени гены, осуществляющие переход от мезодермальной стволовой клетки к стадии адипобласта, не идентифицированы. Тем не менее, известно множество маркерных генов для стадий преадипоцитов и адипоцитов.
Когда адипобласты контактируют с соседними клетками и вступают в фазу прекращения роста (на границе фаз G0 и G1 клеточного цикла), экспрессируются ранние маркеры , такие, как LPL и альфа2-цепь коллагена типа VI [ Dani ea 1990 ], вероятно, посредством трансактивации соответствующих им генов транс-действующими факторами семейства HNF3/forkhead [ Enerback ea 1992 ].
Остановка роста при слиянии приводит также к индукции гена FAAR и, несколько позже, гена PPARгамма2 ; [ Tontonoz ea 1994 ],который, как считается, является многофункциональным активатором транскрипции группы генов, участвующих в метаболизме/гомеостазе липидов.
Вслед за индукцией дифференцировки (внешними модуляторами) прекративших рост преадипоцитов происходит немедленная временная экспрессия транскрипционных факторов, связанных с делением клетки (напр., c-Fos , c-Jun и c-Myc ; [ Stephens ea 1992 ], [ Freytag ea 1988 ]), поскольку клетки претерпевают несколько циклов бесполого размножения.
Затем происходит быстрая смена следущих событий: уровень экспрессии Pref-1 [ Smas ea 1993 ], CUP [ Vasseur-Cognet ea 1993 ] и PRE [ Swick ea 1992 ] падает, а уровень экспрессии C/EBPбета , C/EBPдельта и RXRальфа [ Chawla ea 1994 ] возрастает (а затем падает) вслед за экспрессией C/EBPальфа и прекращением клонального расширения .
Некоторые события коррелируют с активацией транскрипции гена C/EBPальфа и, вероятно, принимают в ней участие: падение уровня содержания (или активности) CUP оказывает, вероятно, репрессирующее действие на данный ген [ Vasseur-Cognet ea 1993 , Vasseur-Cognet ea 1993 ], а увеличение экспрессии C/EBPбета и C/EBPдельта [ Cao ea 1991 ] может активировать ген посредством взаимодействия со связывающим сайтом C/EBP.
Считается, что индукция C/EBPальфа обладает тройным эффектом:
- терминацией клонального расширения [ Vasseur-Cognet ea 1993 ],
-активацией транскрипции огромного числа генов адипоцитов (напр., ген 422/aP2 , ген GLUT4 , ген SCD1 , ген PEPCK , ген FSP27 и ген инсулинового рецептора [ Bernlohr ea 1985 , Christy ea 1989 , Park ea 1993 , McKeon ea 1991 , Danesch ea 1992 ];
-аутоактивацией гена C/EBPальфа через сайт связывания C/EBP [ Lin ea 1993 , Legraverend ea 1993 ].
