Анандамид (ANA): введение
Анандамид: структурная формула
Наличие каннабиноидных рецепторов свидетельствует о том, что в организме присутствует агент, сходный по физиологическому действию с экзогенными каннабиноидами . Такой агент был выделен из мозга свиньи [ Devane, ea 1992 ] и идентифицирован как этаноламид арахидоновой кислоты, названный авторами анандамид ом (от санскритского "ананда" - блаженство) ( рис.1 ).
То, что анандамид может быть вероятным кандидатом на роль агониста каннабиноидных рецепторов, было сразу же ясно из первых данных о его фармакологических и поведенческих свойствах, которые в результате оказались идентичными свойствам, проявляемым главным действующим началом конопли - (-)##9-тетрагидроканнабинолом или ТНС [ Fride, E., and Mechoulam, R., 1993 , Crawley, J.N., ea, 1993 , Smith, P.B., ea, 1994 , Felder, C.C., ea, 1993 , Vogel, Z., ea, 1993 ].
Анандамид конкурентно ингибировал специфическое связывание радиоактивно меченных каннабимиметиков с мембранами синаптосом и вызывал концентрационно-зависимое ингибирование сокращений электростимулированной гладкой мускулатуры семявыводящего протока мыши, а также проявлял другие фармакологические свойства, характерные для действия психотропных каннабиноидов [ Pertwee, ea 1992 ].
Дальнейшие исследования (см. обзоры [ Di Marzo, V., ea, 1995 , Shohami, E., ea, 1997 ]) показали, что ANA обладает большинством фармакологических эффектов, характерных для ТНС , как in vivo, так и in vitro в центральной нервной системе, а также в ряде периферических тканей и клеток.
Гипотеза о возможности ANA быть новым нейрональным медиатором была значительно подкреплена открытием в интактных центральных нейронах крысы молекулярного механизма, по которому упомянутый каннабимиметический метаболит:
а) образовывался Са#2+-зависимым образом после обработки деполяризующими мембрану стимулами,
б) инактивировался по механизму обратного захвата и последующего гидролиза амидной связи [ Di Marzo, V., ea, 1994 ].
Было найдено, что ANA в соответствии с путем биосинтеза, до этого описанным только для насыщенных и мононенасыщенных ацилэтаноламинов [ Schmid, H.H.O., ea, 1990 ], может выделяться в центральной нервной системе из предварительно синтезированного фосфолипидиого предшественника N-арахидоноилфосфатидилэтаноламина под действием фермента, подобного фосфолипазе D [ Di Marzo, V., ea, 1994 , Sugiura, Т., ea, 1996 , Cadas, H., ea, 1996 ]. N-АrРЕ , в свою очередь, как было ранее показано для других N-ацилфосфатидилэтаноламинов, образовывался путем Са#2+-зависимого ферментативного трансацилирования N-положения фосфатидилэтаноламина 1,2-sn-диарахидоноилфосфатидилхолином, служащим возможным донором арахидоната [ Sugiura, Т., ea, 1996 , Cadas, H., ea, 1996 , Di Marzo, V., ea, 1996 , Cadas, H., ea, 1997 ].
Этот же путь, как предполагают, лежит в основе образования ANA также и в яичниках крыс [ Sugiura, Т., ea, 1996 ], лейкоцитах мышей [ Bisogno, Т., ea, 1997 , Di Marzo, V., ea, 1996 ] и яйцеклетках морского ежа [ Bisogno, Т., ea, 1997 ] и, возможно, ответствен за индуцированный стимулом биосинтез "эндоканнабиноидов" в большинстве клеток.
С другой стороны, было найдено, что ферментативная без затрат энергии конденсация АА с этаноламином в миллимолярной концентрации также приводит к образованию ANA в бесклеточных гомогенатах, но не в интактных клетках [ Kruszka, K.K., and Gross, R.W., 1994 , Devane, W.A., and Axelrod, J., 1994 ].
С открытием первого "эндоканнабиноида" гипотеза о существовании "эндогенной каннабиноидной системы", выдвинутая впервые после молекулярной характеризации и клонирования "центрального" СВ1-рецептора в 1990 г. [ Matsuda, L.A., ea, 1990 ], получила весомые доказательства.
