Ген Apo E: полиморфизм
Полиморфизм Аро Е был впервые описан Утерманном и др. [ Utermann G. ea, 1980 , Utennan ea 1982 ] на основании результатов изоэлектрического фокусирования делипидированных ЛПОНП . Затем Заннис и Бреслау [ Zannis V.I. ea, 1981 ], используя двумерный электрофорез и обработку нейраминидазой для удаления остатков сиаловой кислоты, предположили, что изоформы Аро Е наследуются в одном локусе с тремя общими аллелями. Объединение разной терминологии двух групп исследователей впоследствии привело к общепринятой классификации, согласно которой наиболее часто встречающиеся аллели называются эпсилон2 (е2), эпсилон3 (е3) и эпсилон4 (е4) (Zannis V.I. ea, 1981 ). Благодаря существованию трех различных аллелей в соответствующем локусе хромосом, апоЕ представлен несколькими изоформами.
При изоэлектрическом фокусировании выделяют шесть основных фенотипов: три гомозиготных ( Аро Е4/4, Аро Е3/3, Аро Е2/2) и три гетерозиготных (Аро Е4/3, Аро Е4/2, Аро Е3/2). Различия в зарядах объясняются замещениями цистеин - аргинин в положениях 112 и 158 [ Weisgraher ea 1985 ]. Так, аро ЕЗ в положении 112 имеет аминокислоту цистеин - единственный цистеин во всей aминокиcлoтнoй последовательности. У аро Е4 в этом положении находится аргинин. У наиболее распространенного варианта ЕЗ в положении 158 находится аргинин, который у Е2 замещен цистеином. Эти замещения нейтральной аминокислоты на основную являются причиной различий в заряде, который у Е2/2 равен нулю, у ЕЗ/3 - плюс единице и у Е4/4 - плюс двум. Изоэлектрические точки у этих форм соответственно равны 5,89; 6,02 и 6,18.
Генетический полиморфизм ароЕ - важная предпосылка для возникновения гиперлипопротеинемии и развития атеросклероза в человеческих популяциях ( статистический предиктор ), причем у женщин в большей степени, чем у мужчин [ Heng ea 1995 ]. (См. Аро Е полиморфизм: корреляция с заболеваниями).
Три аллели е2, е3 и е4 наследуются ко-доминантно. Встречаемость этих аллелей различается в популяциях, например, частота наиболее распространенной е3 колеблется от О,88 среди сингапурских индусов ( Utermann G., 1988 ) до О,77 у кавказского населения ( Davignon J. ea, 1988 ). Относительная частота аллели е2 минимальна в Японии (О.02) и максимальна во Франции (О,13). Аллель е4 наиболее редко встречается среди китайцев (О,О6), но у финнов относительная частота достигает значения О,23. Измерение холестерина показывает, что наличие е2-аллели определяет более низкие, по сравнению с лицами с "нормальной" е3-аллелью, средние значения холестерина сыворотки, в то время, как противоположный эффект наблюдается у имеющих аллель е4. Различия в частоте е2 и е4 аллелей приводят к отличиям в уровнях холестерина в разных странах, но для отдельно взятого фенотипа соответствующая концентрация холестерина у финнов выше по сравнению с японцами , что отражает наложение влияния диеты .
Рассчитано, что примерно 7 % фенотипических вариаций в уровне сывороточного холестерина между индивидуумами, обусловленных в значительной степени различиями холестерина ЛПНП , связаны с полиморфизмом Аро Е. Механизм этого влияния обусловлен, по-видимому, ролью Аро Е как лиганда ЛПНП-рецептора и, возможно, рецептора ремнантов хиломикрон , а также участием этого апобелка в превращении ЛППП в ЛПНП . Выведение ремнантных частиц, содержащих аро Ее2 происходит очень медленно из-за неэффективного связывания Аро Ее2 с соответствующими рецепторами, превращение ЛППП в ЛПНП также нарушено. Снижение вследствие этого доставки холестерина в печень приводит к увеличению синтеза ЛПНП- рецепторов и, соответственно, к уменьшению концентрации ЛПНП в плазме. Клиренс частиц, несущих Аро Ее4, напротив, идет быстрее, чем нормальных частиц, что замедляет синтез ЛПНП-рецепторов и в последующем увеличивает холестерин ЛПНП плазмы. В обзоре ( Davignon J. ea, 1988 ) показано, что аллель е4 сопряжена с повышенным риском ИБС , по сравнению с гомозиготами по е3, в то время, как лица с аллелью e2 имеют минимальный риск, если у них не развивается гиперлипопротеинемия III типа .
