Ген апо B: полиморфизм
Большой размер и низкая растворимость в воде апо В затрудняли изучение полиморфизма этого белка. Однако, после клонирования гена апо В стало возможным проведение анализа ПДРФ . В конце 80-х гг было описано не менее 8 типов полиморфизма этого белка ( Lusis A.J., 1988 ).
Один из них, так называемый XbaI ПДРФ, сочетается в некоторых исследованиях с изменениями концентраций холестерина ЛПНП и апо В ( Humphries S.E., 1988 ), как утверждают, вследствие нарушений катаболизма ЛПНП . Механизм этого явления пока не ясен, поскольку аминокислотная последовательность апо В этого конкретного участка ПДРФ не изменена. Ученые другой группы не смогли обнаружить какой-либо связи XbaI ПДРФ с вариациями в холестерине сыворотки, но нашли такую зависимость для фрагментов MspI и EcoRI при анализе ПДРФ, сопряженных с изменениями в аминокислотной последовательности рецептор-связывающего домена апо В ( Rajput-Williams J. ea, 1988 ). Авторы предположили, что примерно 3,5 % вариабельности по холестерину сыворотки может быть связано с этими типами полиморфизма.
Для гена апо В к концу 90-х гг было описано несколько десятков ДНК-полиморфизмов: диаллельный полиморфизм длин рестрикционных фрагментов ( ПДРФ ) для нескольких рестриктаз , инсерционно-делеционный полиморфизм, полиморфизм мини- и микросателлитных повторов. Некоторые из них активно используются в популяционных и клинических исследования.
Практически для всех приведенных полиморфизмов наблюдается наличие какой-либо ассоциации в одних популяциях и ее отсутствие в других, причем нередко в различных популяциях патогенетически значимыми оказываются разные аллели.
Одним из интересных полиморфизмов гена апо В является инсерционно-делеционный полиморфизм сигнального пептида, расположенного в 5' концевой области гена апо В и связанного с делецией трех кодонов Лей-Ала-Лей в положении -14/-16 [ Boerwinkle E., Chan L., 1989 ]. Обнаружена ассоциация делеционного аллеля (D) с развитием ИБС у американских негров [ Hixson J.E. et al., 1992 ] и в популяции Тайваня [ Wu J.N. et al., 1994 ], в то время как среди белого населения США [ Hixson J.E. et al., 1992 ] и в Санкт-Петербурге [ Шевцов С.П. и др., 1994 ] она отсутствует, а в Швеции отмечается связь болезни с инсерцинным аллелем (I) [ Peackock R. et al., 1994 ].
Продемонстрирована ассоциация аллеля D:
- с уровнем ОХС - у индийцев, живущих в Лондоне [ Hansen P.S. et al., 1994 ], во французской популяции [ Visvikis S. et al., 1984 ], у датчан [ Hansen P.S. et al., 1994 ];
- с уровнем ХЛНП - у норвежцев [ Bohn M. et al., 1994 ] и у американских негров [ Hixson J.E., Powers P.K., 1995 ];
- с уровнем ЛПНП - во французской популяции [ Visvikis S. et al., 1984 ] и у китайцев из Сингапура;
- с уровнем апо В у французов [ Visvikis S. et al., 1984 ];
- с повышенным уровнем ТГ у афроамериканцев [ Xu G. et al., 1990 ]. Однако при этом не обнаружено какой-либо ассоциации аллеля D у белого населения США [ Hixson J.E. et al., 1992 ].
