Сфингозин: ингибирование протеинкиназы С
Открытие Беллом и Ханнуном способности СФЗ ингибировать активность протеинкиназы С [ Hannun, ea 1987 ], вызвало значительный интерес к этому метаболиту и в настоящее время полагают, что он является вторичным посредником [ Merrill, ea 1989 ]
Некоторые изоформы являются чувствительными к действию церамидов и сфингомиелина [ Mathias, ea 1991 , Mathias, ea 1991 ], однако практически все ингибируются СФЗ и его производными.
Степень ингибирования СФЗ ферментативной активности ПК С зависит от присутствия и количественных соотношений фосфатидилсерина, Са 2+, диацилглицерина, форболовых эфиров, лизофосфатидилхолина и жирных кислот [ Hannun, ea 1986 ].
Структурный аналог СФЗ - стеариламин - ингибирует ПК С подобно СФЗ, в то время как октиламин практически не оказывает ингибирующего воздействия на активность фермента [ Hannun, ea 1986 ].
Следовательно, эффект СФЗ обусловлен не только наличием первичной аминогруппы, но и длиной жирнокислотного остатка. Подобно СФЗ ингибирующее действие на активность ПК С оказывают сфинганин и другие длинноцепочечные основания [ Merrill, ea 1986 ]. Предположение, что СФЗ и сфинганин могут быть эндогенными ингибиторами ПК С, можно считать в настоящее время доказанным [ Smith, ea 1997 ].
Многочисленные литературные данные свидетельствуют о наличии в ядре ПК С , которая, по-видимому, является модификацией цитоплазматической формы фермента [ Leach, ea 1989 , Alessenko, ea 1992 ]. Присутствие СФЗ в ядре и изменение его содержания в процессах, которые связаны с активацией клеточного ядра, позволяют высказать предположение, что он может выступать в роли негативного регулятора этого фермента, локализованного в ядерных структурах.
Регулируя активность ПК С, субстратами которого являются РНК-полимеразы и топоизомеразы II - ключевые ферменты, участвующие в активации генетического аппарата клетки, - гистоны и белки ядерного матрикса, СФЗ способен контролировать процессы репликации и транскрипции ДНК.
Было показано изменение содержания СФЗ в ядре клеток печени как в процессе синтеза ДНК, так и при активации РНК-полимераз [ Алесенко ea 1993 ].
СФЗ блокирует фосфорилирование ядерных белков , индуцированное ретиноевой кислотой , которая, как известно, вызывает активацию ядерной формы ПК С [ Zom, ea 1995 ].
