Сфингомиелин как источник церамида: компартменты и ферменты

Уровень церамид а, в клетках по-видимому, увеличивается при стимуляции гидролиза SM сфингомиелиназой, локализующейся в РМ , а не за счет увеличения его синтеза в ER [ Bose, R., Verheij, M., ea., 1995 ].

Возникают два вопроса:

1) каковы источник и топология SM, который расщепляется при активации SMase

2) какая из сфингомиелиназ участвует в генерации церамида?

Анализ источника SM весьма проблематичен. В некоторых исследованиях экзогенно добавленная нейтральная SMase была способна индуцировать апоптоз и дифференцировку [ Schwarz, A., and Futerman, A. H. 1997 ].

Однако в других случаях (см. обзор [ Zhang, P., Liu, B., ea., 1997 ]) предполагают, что пул SM, участвующий в переносе сигнала, недоступен или отличается от общего пула SM. Поскольку SM синтезируется в люменах аппарата Гольджи, он был найден на поверхности РМ.

Показано, что имеется пул SM, который устойчив к действию экзогенно добавленной SMase [ Linardic, C. M., and Hannun, Y. A. 1994 ]. Предполагает ли это, что устойчивый SM находится на внутренней стороне мембранного бислоя, не ясно. Однако некоторые исследования показывают, что действительно может существовать определенный пул SM, который участвует в апоптозе , по крайней мере в ненейрональных клетках [ Zhang, P., Liu, B., ea., 1997 ]. В то же время можно предположить, что нейтральная SMase участвует в генерации церамидов для сигнального пути, имеются некоторые доказательства, что для апоптоза требуется кислая SMase [ Santana, P., Репа, L. A.,ea., 1996 ]. Правда, в других исследованиях высказывается противоположное мнение [ Zurnbansen, M., and Stoffel, W. 1997 ].

Наконец, важным вопросом, который следует выяснить, является церамидная сигнализация в клетках пациентов, страдающих заболеванием липогрануломатоз Фарбера. Не существует никаких моделей этой болезни на животных, но имеется возможность получения мышей с недостатком церамидазы. Однако, поскольку концентрации церамидов, которые требуются для сигнальных функций, подобны тем, которые существуют в фибробластах кожи пациентов с болезнью Фарбера, можно предсказать, что церамидная сигнализация изменяется в клетках с дефектной кислой церамидазой . В частности, представляет интерес изучить накопление церамида в нейронах [ Levade, Т., Moser, H. W.,ea., 1995 ] и исследовать влияние этого накопления на скорость роста и развития нейронов и на апоптоз клеток.

Ссылки: