AIRC-AISCARS Фермент(4.1.1.21; 6.3.2.6)
Бифункциональный фермент объединяет две ферментативных активности аминоимидазолрибонуклеотидкарбоксилазную (ENZYME: 4.1.1.21) и аминоимида- зол-N-сукцинокарбоксамидрибонуклеотидсинтетазную (КФ 6.3.2.6.).
Бифункциональный фермент был получен в гомогенном состоянии из печени цыпленка [ Patey C.A.H.,1973 ] и в частично очищенном состоянии из эритроцитов крови здорового человека [ Аленин В.В.,1990 ]. Различ- ными способами доказана бифункциональность этого белка из обоих ис- точников.
Нативный фермент из печени цыпленка имел мол. массу 350 кДа. а его субъединица мол. массу 52 кДа. Для фермента из эритроцитов человека отношение аминоимидазолрибонуклеотидкарбоксилазной активности к аминоимидазо-N-сукцинокарбоксамидрибонуклеотидсинтетаз- ной активности 50:1.
Для аминоимидазол-N-сукцинокарбоксамидрибонуклео- тидсинтетазной активности необходим Mg*+,который можно лишь частич- но заменить на Mn*+ или Co*+[ Buchanan J.M.,1978 ]. При окислении в ферменте из печени цыпленка SH-групп воздействием О2# воздуха обе ферментативные активности утрачивались, а субъединицы димеризовались (мол.масса около 100 кДа)[ Patey C.A.H.,1973 ].
В культивируемых животных клетках [ Tyagi A.K.,1980 ] вторая активность этого бифункционального фермента способна использовать в качестве субстрата вместо L-аспарагиновой кислоты природный противо- опухолевый антибиотик L-аланозин , являющийся аналогом L-аспарагино- вой кислоты, в которой -COOH-группа заменена на нитрозогидроксил- аминную группу (L- -амино-нитрозогидроксиламинпропионовая кислота). В результате такой извращенной ферментативной реакции образуется L-аланозиновый аналог продукта реакции ( L-аланозил-5-аминоимидазол-4-карбоксирибонуклеотид ). Именно этот аналог рассматривается как истинный противоопухолевый агент при химиотерапевтическом использовании L-аланозина. Механизм его тера- певтического действия заключается в том, что он может накапливаться в раковых клетках и подавлять образование ДНК, поскольку он ингибиру- ет аденилосукцинатсинтетазу , КФ 6.3.4.4. [ Tyagi A.K.,1980 ] и аденилсукцинатлиазу , КФ 4.3.2.2. [ Casey P.J.,1987 ]. Культивируемые злокачественные клетки разных линий отличаются чувствительностью к L-аланозину [ Tyagi A.K.,1981 ] в связи с различной скоростью его пре- вращения в рибонуклеотидный аналог.
L-аланозин in vitro является также ингибитором всех фер- ментов обмена L-аспарагиновой кислоты, L-аспарагина и L-глутамина [ Anandarag S.J.,1980 ].
В качестве цитотоксического агента был предложен также другой ана- лог L-аспарагиновой кислоты -D-трео- -фтораспартат[ Casey P.J.,1986 ], служащий субстратом аминоимидазол-N-сукцинокарбоксамидрибонуклеотид- синтетазы , причем продукты обеих реакций ингибируют аденилосукцинатлиазу .
Описаны ингибиторы аминоимидазолрибонуклеотидкарбоксилазной актив- ности этого бифункционального фермента - аналоги субстрата с замещен- ными рибозильными остатками [ McKenzie G.,1976 ] и переходные комплексы субстратов с металлами [ Chipperfield J.R.,1987 , Chipperfield J.R.,1988 ] - см. Ферменты биосинтеза пуриновых нуклеотидов как мишени действия противораковых препаратов .
