Ген коагуляционного фактора VII
Gene: [13q34/F7] coagulation factor VII
Ген фактора VII локализован на длинном плече 13 хромосомы человека - 13q34 ( Gilgenkrantz S.,1986 ).
Аминокислотная последовательность коагуляционного фактора VII (F VII) идентифицирована в 1981 году. Клонирована кДНК фактора VII человека в 1986 году ( Hagen F.S.,1986 ). Выделенный клон кДНК кодировал зрелый пептид из 406 аминокислот. Из нуклеотидной последовательности была эмпирически выведена аминокислотная последовательность. Анализ двух различных клонов кДНК показал, что фактор VII синтезируется с препролидерной последовательностью из 38 или 60 аминокислот. Было также установлено, что превращение фактора VII (F VII) в активную форму VIIа ( F VIIa) происходит путем расщепления пептидной связи arg-152/ile-153 факторами FXa или FXII или протромбином с образованием легкой цепи из 152 аминокислот и тяжелой цепи из 254 аминокислот. Легкая цепь содержит Gla домен и два домена EGF (epidermal growth factor), в тяжелой цепи находится каталитический центр сериновой протеазы. Легкая и тяжелая цепи соединены между собой дисульфидной связью, образуемой между cys-135 в легкой цепи и cys-110 в тяжелой цепи. На аминотерминальном конце фактора VII расположено 10 глутаминовых аминокислотных остатков - возможных сайтов карбоксилирования. Эти аминокислоты локализуются в тех же позициях, что и у других витамин К- зависимых протеинов, формируя Gla домен. Gla домен витамин К-зависимых протеинов участвует в связывании кальция и фосфолипидных компонентов тканевых факторов в процессе свертывания крови. За Gla доменом располагаются два EGF домена. Их функция не установлена. Впервые они были выявлены у фактора X (Dayhoff M.O.,1978; Doolittle R.F.,1984 ; Leytus S.P.,1986 ), присутствуют EGF домены также у фактора IX ( Anson D.S.,1984 ) протеина С ( Foster D.C.,1985 ) и протеина S (Benton W.D.,1977).
Фактор VII имеет большую степень гомологии по аминокислотной последовательностями с другими витамин К-зависимыми плазменными протеинами - протромбином ( Degen S.J.F.,1983 ), фактором IX ( Anson D.S.,1984 ; Yoshitake S.,1985 ), фактором X ( Leytus S.P.,1986 ), протеином C ( Foster D.C.,1985 ; Plutzky J.,1986 ), протеином S ( Lundwall A.,1986 ), протеином Z ( Hojru P.,1985 ). Так степень гомологии с протромбином достигает 25% ( Degen S.J.F.,1983 ); фактором IX (F lX) - 40% ( Yoshitake S.,1985 ); фактором X (F X) - 40% ( Leytus S.P.,1984 ); белком С - 40% ( Foster D.C.,1985 ; Beckmann R.J.,1985 ).
Клонирован ген фактора VII человека и сексенирована его полная нуклеотидная последовательность в 1987 году ( O'Hara P.J.,1987 ). Нуклеотидная и аминокислотная последовательности гена представлены на Рис. F 7 seq.
Размер гена фактора VII более 12,8 килобаз, состоит ген из 9 экзонов и 8 интронов. Величина экзонов варьирует от 25 до 1600 нуклеотидов, у интронов она колеблется от 68 до 2574 нуклеотидов. Экзон-интроныые сочленения в гене фактора VII представлены в Таблице F 7 int. Позиции интронов по отношению к кодирующим областям аминокислот у гена фактора VII локализуются в тех же сайтах, что и у генов факторов IX и X и протеина C. Данные экзоны кодируют домены, консервативно закрепленные среди членов данного семейства протеинов.
мРНК фактора VII может проходить альтеранативный сплайсинг, образуя один транскрипт из 8 сегментов-экзонов и другой транскрипт с дополнительным экзоном, кодирующим большую препролидерную последовательность. Ген фактора VII содержит копии последовательностей, ассоциированных с регуляцией транскрипции и трансляции.
В гене фактора VII в положениях 12139, 12143 и 12165 выявляются альтернативные сайты полиаденилирования, локализованные ниже AAUAAA поли-А сигнальной последовательности на 15, 19 и 41 нуклеотид.
Ген фактора VII содержит 5 областей тандемных повторов, образуемых олигонуклеотидными мономерами. Более четверти интронов и более трети 3'-нетранслируемой области сформированы этими минисателлитными тандемными повторами.
Первая мутация в гене фактора VII была зарегистрирована в 1990 году S.Chaing. Полный спектр идентифицированных мутаций в гене фактора VII представлен в Таблице F 7 m.
