Гемофилия A и мутации гена фактора VIII
К настоящему времени удалось установить, что гемофилия A может быть вызвана следующими поражениями гена фактора VIII: дупликациями, большими делециями и инсерциями (более 100 нуклеотидов), малыми делециями и инсерциями (менее 100 нуклеотидов), заменами нуклеотидов (nonsense и missense мутациями), сплайсинговыми мутациями. Идентифицированные мутации в гене фактора VIII представлены в Таблица F 8 m .
Дупликации. Описана два случая дупликаций. Между экзонами 22 и 25 была вявлена дупликация из 22 килобаз IVS 22 ( Gitschier J.,1988 ). Дупликация экзона 13 зарегистрирована Murru S.,1990 .
Инверсии. Около 50% тяжелой формы гемофилии A обусловлено большой инверсией интрона 22. В интроне 22 локализована область int22h-1, а дистальнее гена фактора VIII локализовано две копии этой последовательности, обозначаемые int22h-2 и int22h-3. Внутрихромосомная гомологичная рекомбинация между int22h-1 и экстрагенными копиями int22h-2 и int22h-3 приводит к инверсиям. Впервые подобную инверсию у больных гемофилией A описал Lakish D. в 1993 ( Lakich D.,1993 ). Впоследствии инверсии в данной области гена были описаны ( Naylor J.A.,1993b ; Figueiredo M.S.,1994 ; Rossiter J.P.,1994 ; Jenkins P.V.,1994 ; Windsor S.,1994 ; Naylor J.A.,1995 ; Bidichandani S.I.,1995 ; Deutz-Terlouw P.P.,1995 ; Antonarakis S.E.,1995b ).
Делеции. У 5% больных гемофилией A отмечаются крупные делеции (более 100 нуклеотидов). К настоящему времени зарегистрировано более 70 крупных делеций. Делеции могут захватывать как ген целиком, так и отдельные его экзоны. Более подробный перечень делеций представлен в Таблице F 8 m. Данный класс мутаций приводит к тяжелой форме гемофилии A.
Мелкие делеции (менее 100 нулеотидов, от 1 до 86 нуклеотидов) также приводят к тяжелой форме гемофилии A, вызываяя сдвиг рамки считывания. Таких делеций в гене фактора VIII насчитывается около 40.
Инсерции. Около 10 случаев инсерций (от 10 до 1 нуклеотида) было описано в случае гемофилии A. Более подробные данные представлены в Таблице F 8 m. Интересен случай инсерции элемента Line в 14 экзон фактора VIII, обуславливающий гемофилию ( Kazazian H.H.,1988 ). Инсерция Line элемента в интрон 10 гена фактора VIII не приводит к развитию гемофилии ( Woods-Samuels P.,1989a).
Nonsense и missense мутации. Зарегистрировано 29 nonsense и 140 missense мутаций в гене фактора VIII. Nonsense мутации возникают вследствие транзиций в CpG участках гена. Данные мутации формируют преждевременный терминирующий кодон, что приводит к срезанию кодонов и обрыву синтеза полипептидной цепи.
Missense мутации помогают выявить структурную организацию фактора VIII, важную для транспорта, процессинга, стабильности и функционирования белка. Так, в гене фактора VIII отмечаются missense мутации, затрагивающие сайт расщепления тромбином, участки связывания с фактором von Willebrand (VWF), факторами IX и X, возникновение новых сайтов гликозилирования и т.д.
Сплайсинговые мутации. В гене фактора VIII насчитывается 50 участков экзон-интронных сочленений. Однако, при гемофилии A выявлено незначительное количество сплайсинговых мутаций, которые представлены в Таблице F 8 m.
