Канцерогенез гормональный: гипотеза непрямого влияния избытка гормонов
В случае влияния эстрогенов на развитие рака тестикул критическим считался пренатальный период: поврежденные в это время зародышевые клетки превращались в злокачественные по достижении полового созревания и после дополнительной гормональной стимуляции ( Pike, I987 ; Henderson et al., 1988 ). В дальнейшем, подчеркивая, что в соответствии с их концепцией гормоны действуют независимо от каких-либо внешних инициаторов опухолевого процесса, в том числе химических соединений и радиации, авторы стали отстаивать предположение о том, что усиление клеточного деления необходимо для двух сочетанных процессов:
1) активации онкогенов путем мутации, транслокации или амплификации и
2) инактивации генов-супрессоров в результате мутации в одном из их "диких" аллелей с последующей потерей гетерозиготности и выходом клеток из-под нормального контроля ( Henderson etal, 1997 ). Не останавливаясь здесь на дополнительных деталях, касающихся, в частности, различий в гормональной регуляции пролиферации в отдельных тканях репродуктивной системы (см. гл. 7 ), отметим, что, по некоторым данным, пролиферация клеток эндометрия достигает своего максимума при уровне эстрогенов в крови, свойственном ранней фолликулярной фазе менструального цикла, и при дальнейшем увеличении концентрации эстрогенов интенсивность клеточного деления в эндометрии не изменяется.
В связи с этим было предложено понятие т. н. верхнего предела концентрации (для эстрадиола это не более 75-100 пг/мл), превышение которого не влечет за собой дальнейшее усиление пролиферации ( Pike, 1987 ; Key, 1995 ), что можно рассматривать как определенное лимитирующее обстоятельство для применения концепции "усиленной гормональной стимуляции". В экспериментальных исследованиях по эстрогениндуцированному канцерогенезу, в свою очередь, использовалось понятие минимально эффективной онкогенной концентрации эстрогенов, находившейся при индукции опухолей почки у хомячков на уровне 1.8-2.5 нг эстрадиола/мл крови и недостаточной, по мнению авторов, для индукции опухолей печени у тех же животных ( Li et al., 1994 ).
