Канцерогенез гормональный: введение
Исследования, проводившиеся на протяжении многих десятилетий убедительно показали, что с помощью некоторых гормонов при соблюдении определенных условий можно индуцировать злокачественные опухоли. Вопрос о том, каков при этом механизм канцерогенеза и как он подкрепляет (или не подкрепляет) имеющиеся теоретические догмы, сохраняет свою актуальность до настоящего времени. Ответы на него, которые мы рассмотрим далее, содержатся в работах и экспериментального и клинического характера.
Как будет показано, усиленного клеточного размножение под действием гормонов играет определенную роль в гормональном канцерогенезе, но этого феномена недостаточно для объяснения механизмов возникновения индуцированных гормонами опухолей. Кстати, здесь следует отметить, что при частых ссылках на усиленную пролиферацию как на фактор, способствующий развитию генетических повреждений, нередко упускается из виду, что в быстро делящихся клетках такие повреждения могут не только чаще возникать, но и быстрее элиминироваться, чем в клетках постмитотических, причем отмеченная разница между этими двумя клеточными типами увеличивается с возрастом ( Mullaart et aL, 1988 ).
По мере старения с ДНК различных тканей происходят и другие, не всегда однонаправленные изменения. Это, в частности, проявляется накоплением ковалентных модификаций ДНК, образование которых не связано с влиянием каких-то внешних воздействий (включая химические канцерогены) и, следовательно, указывает на роль факторов эндогенной природы ( Randerath et al, 1993 ).
Между тем свыше 60 лет тому назад М, С. Навашин (цит. по: Керкис, 1940 ) писал о том, что "ведущие факторы мутационного процесса надо искать не вне, а внутри живого организма и живой клетки". Несмотря на понятную относительность (и самой сути, и, возможно, даже новизны) такого заключения, там же можно было прочитать о том, что "изменение биохимического баланса вследствие нарушения обмена веществ является основной причиной изменений в "наследственной субстанции", и о том, что "гены в действительности, очевидно, более чувствительны к продуктам физиологических процессов и реакций, чем это обычно считается" ( Керкис, 1940 ),
Достаточно давно подчеркивалась нежелательность уравнивания влияния гормонов на канцерогенез (истинной причиной которого может быть значительное число факторов негормональной природы) и гормонального канцерогенеза per se ( Berenblum, 1978 ). На самом деле провести четкую грань между ними далеко не просто. Это было продемонстрировано, в частности, при попытке представить роль гормонов в процессе многостадийного канцерогенеза .
В онкоэпидемиологических исследованиях концепцию "усиленной гормональной стимуляции" было предложено использовать при анализе причин и механизмов возникновения рака молочной железы , рака эндометрия , рака предстательной железы , рака яичников , рака щитовидной железы , рака костной ткани и рака тестикул ( Henderson et al, 1988 , Henderson et al, 1997 ). Распространяясь в зависимости от ткани-объекта на вовлечение в процесс стероидных или пептидных гормонов, эта концепция в первоначальном своем виде сводилась к прямолинейному подчеркиванию связи между повышением концентрации в крови гормона-стимулятора и усилением митогенеза в "мишени" (прежде всего в эндометрии, эпителии молочных желез и предстательной железе). Последующее развитие злокачественного фенотипа связывалось с нарушением механики клеточного деления, включая ошибки в копировании ДНК и т.д. ( Pike, 1987 ; Henderson et al., 1988 ).
При объяснении механизмов возникновения рака яичников эта концепция трансформировалась в " гипотезу непрямого влияния избытка гормонов ", накладывающегося на повреждение фолликулярного эпителия в процессе овуляции.
