Яичники: рак

Источник: С.А.Тюляндин, ASCO 2000: рак яичников.

Рак яичников остается основной причиной смерти среди опухолей женской половой сферы. Более чем две трети больных в момент постановки диагноза имеют распространенный процесс, требующий выполнения циторедуктивной операции и проведения химиотерапии. Проведенные последнее время исследования показали, что комбинация цисплатина и паклитаксела превосходит считавшуюся ранее стандартной комбинацию цисплатин-циклофосфана за счет увеличения частоты объективного эффекта (c 64% до 77%), медианы времени до прогрессирования (13 и 18 мес.) и общей выживаемости (24 и 38 мес.) [1]. В последующем было показано, что замена цисплатина на карбоплатин в комбинации с паклитакселом при сохранении высокой противоопухолевой активности значительно снижает токсичность терапии [2]. Вместе с тем, несмотря на внедрение новых эффективных режимов в первую линию, более у 75% больных раком яичников рано или поздно отмечается прогрессирование заболевания, ведущее к смерти. Именно поэтому остается актуальным повышение эффективности первой линии химиотерапии.

Рост опухоли зависит от гонадотропных гормонов . Экспериментальные и клинические исследования показывают, что подавление секреции ЛГ и ФСГ аналогами гонадолиберина тормозит рост рака яичников .

Н. Parmar и соавт. сообщили, что длительное лечение пролонгированной формой трипторелина позволяет добиться объективного улучшения и частичной ремиссии примерно у 30% больных с раком яичников на стадиях 3 - 4 . Поскольку трипторелин нетоксичен, его назначают при непереносимости или безуспешности химиотерапии .

Рак яичников: диссеминированная болезнь?

Неожиданные данные были представлены доктором W.Janni et al. [18], которые при проведении циторедуктивной операции у 96 больных меснораспространенным раком яичников (I-III стадии) брали биопсию костного мозга. В полученном биоптате с помощью моноклональных антител к цитокератину определяли наличие опухолевых клеток. Оказалось, что у 29 (30%) из 96 больных костный мозг содержит опухолевые клетки. Содержание опухолевых клеток не зависело от гистологии опухоли, наличия асцита или резидуальной опухоли, метастазов в лимфоузлы, но чаще наблюдалось при низкой степени дифференцировки. Наличие микрометастазов в костном мозге увеличивало риск смерти от опухоли яичников в 24 раза. Это исследование опровергает представление, что рак яичников преимущественно прогрессирует в пределах брюшной полости. Уже на самых ранних стадиях обнаруживается диссеминация процесса с поражением костного мозга. Возможно, определение микрометастазов в костном мозге поможет определить прогностически неблагоприятную группу больных, нуждающихся в интенсивной химиотерапии, несмотря на стадию заболевания.

Лекарственная терапия

Поиск оптимальной первой линии.

Таксол или не Таксол?
Первый вопрос, который требует ответа, можно ли считать комбинацию карбоплатина и паклитаксела оптимальной для проведения первой линии. Поводом для такого сомнения являются результаты исследования ICON 3, которые впервые были озвучены на ASCO в прошлом году. В этом году доктор N.Colombo представила результаты наблюдения за больными в течение 29 месяцев [3]. Согласно этому исследованию более чем 2000 больных получали либо стандартную химиотерапию, включающую комбинацию CAP (цисплатин 50 мг/м2, доксорубицин 500 мг/м2 и циклофосфан 500 мг/м2 каждые 3 недели 6 курсов) или монотерапию карбоплатином AUC 6 (каждые 4 недели 6 курсов), либо комбинацию карбоплатин AUC 6 и паклитаксел 175 мг/м2 3 часа (каждые 3 недели 6 курсов). Каждый участник исследования до его начала решал, что он будет использовать в качестве стандартной химиотерапии (САР или карбоплатин). Результаты исследования показали, равную эффективность стандартной химиотерапии и комбинации паклитаксел и карбоплатин (см. табл.1).

Таблица 1.
ICON 3: отдаленных результаты лечения.

CAP или карбоплатинПаклитаксел и карбоплатин
Медиана времени до прогрессирования16, 2 мес.16,8 мес.
1-годичная безрецидивная выживаемость60%61%
1-годичная общая выживаемость62%64%

Не обнаружено, что комбинация паклитаксела и карбоплатина имеет преимущество в зависимости от возраста больных, стадии FIGO и распространенности опухолевого процесса, гистологии и степени дифференцировки опухоли. Результаты 3 летней выживаемости будут представлены на следующем съезде ASCO и позволят сделать окончательные выводы. Но уже сегодня ясно, что стандартная химиотерапия в руках опытных химиотерапевтов позволяет достигать прекрасных результатоы лечения, мало чем уступающих результатам применения современных и дорогостоящих комбинаций.

Вопросу насколько экономически целесообразно использовать паклитаксел в комбинациях первой линии была посвящена работа доктора H.Walker et al. [4]. Он оценил стоимость лечения больных, включенных в протокол OV10, согласно которому одна группа получала цисплатин и циклофосфан, а вторая цисплатин и паклитаксел [5]. Результаты OV10 свидетельствовали о преимуществе комбинации цисплатина и паклитаксела, которая продемонстрировала 11 месячный выигрыш в общей выживаемости больных, по сравнению с комбинацией цисплатина и циклофосфана (см. табл. 2).

Таблица 2.
Стоимость лечения больных, включенных в протокол OV10.

РежимПродолжительность жизниСтоимость
Циклофосфан и цисплатин25,6 мес.18515 USD
Паклитаксел и цисплатин36,8 мес.30774 USD

Стоимость одного года сохраненной жизни составила 13135 USD, что значительно ниже принимаемой за порог эффективности 50000 USD (столько стоит год сохраненной жизни при проведении диализа у больных с хронической почечной недостаточностью). Основной причиной высокой стоимости лечения больных цисплатином и паклитакселом является стоимость паклитаксела. Если стоимость паклитаксела будет уменьшена на 50% стоимость одного года сохраненной жизни будет менее 8000 USD.

В дискуссии, разгоревшейся по поводу этих двух исследований было сказано, что, несмотря на значительное число больных и высокий методический уровень ICON 3, результаты этого исследования противоречат целой серии проведенных исследований различными группами и в различных странах, которые свидетельствовали о преимуществе паклитаксел-содержащих комбинаций. Учитывая это, а также экономическую целесообразность перехода на паклитаксел-содержащие комбинации, эксперты США считают, что карбоплатин и паклитаксел остается стандартным режимом для проведения первой линии химиотерапии. Похоже, что часть европейских исследователей придерживаются совершенно противоположного мнения.

Новые препараты в первой линии.
Оксалиплатин является представителем нового поколения производных платины, ранее зарекомендовавший себя при лечении больных распространенным колоректальным раком. В исследовании, представленном доктором J.L.Misset et al. [6], 177 больным распространенным раком яичников в качестве первой линии химиотерапии была использована комбинация цисплатина (100 мг/м2) и циклофосфана (1000 мг/м2) или комбинация оксалиплатина (130 мг/м2) и циклофосфана (1000 мг/м2) каждые 3 недели 6 курсов. Результаты исследования представлены в таблице 3.

Таблица 3.
Результаты сравнения комбинаций цисплатина-циклофосфана и оксалиплатина-циклофосфана у больных раком яичников.

РежимОбъективный эффектВремя до прогрес-
сирования		Продолжи-
тельность жизни
Цисплатин + циклофосфан42 %13 мес.25 мес.
Оксалиплатин + циклофосфана33 %13 мес.36 мес.

Несмотря на казалось бы значительную прибавку в продолжительности жизни при назначении оксалиплатина и цисплатина, эта разница не является статистически достоверной. Отмечается лучшая переносимость комбинации оксалиплатина и циклофосфана за счет уменьшения тошноты и рвоты, нейтропении, анемии и почеченой токсичности. Авторы делаю вывод, что комбинации оксалиплатина и циклофосфана не уступает по эффективности и имеет преимущества по токсичности по сравнению со стандартной комбинацией цисплатина и циклофосфана. Необходимо продолжить изучение оксалиплатина у больных раком яичников.

Сочетание цисплатина и инфузий топотекана в качестве первой линии химиотерапии больных раком яичников свидетельствует о высокой эффективности (93% объективного эффекта из них 46% полного) и токсичности (72% нейтропении 3-4 степени, 37% больных не смогли закончить запланированное лечение) комбинации [7]. Следует продолжить изучение роли топотекана в составе комбинаций первой линии.

В двух исследованияч была представлена эффективность производных платины и доцетаксела в качестве первой линии химиотерапии больных раком яичников.

Таблица 4.
Комбинация доцетаксела и цисплатина в качестве химиотерапии певой линии больных раком яичников.

Число больныхОбъективный эффектИсточник
Доцетаксел 75 мг/м2
Цисплатин 75 мг/м2		5574%[8]
2
Карбоплатин AUC 6		4884%[9]

Комбинации производных платины и доцетаксела обладают высокой эффективностью и умеренной токсичностью. Замена паклитаксела на доцетаксел значительно снижает нейротоксичность комбинации. Полученные данные свидетельствуют о необходимости сравнения эффективности паклитаксела и доцетаксела в сочетании с производными платины при раке яичников. Проводящееся в настоящее время исследование (SCOTROC trial) в70 центрах Европы, Канады и США поставило целью ответить на этот вопрос при лечении 1079 больных. Предварительные результаты ожидаются в мае 2001 года.

Дуплет или триплет?
Возможно ли повысить эффективность комбинации производных платины и паклитаксела при включении третьего препарата? Кандидатами на "третьим будешь?" были эпирубицин, липосомальный доксорубицин и топотекан [10-12]. К сожалению, все изученные триплеты оказались очень гематологически токсичными, что приводило к снижению доз и увеличению интервалов между курсами при лечении большинства больных. Проводящееся в настоящее время в Германии исследование сравнивает комбинацию карбоплатина и паклитаксела с комбинацией карбоплатин-паклитаксел-эпирубицин. От результатов этого исследования во многом зависит будущее трехкомпонентных комбинаций.

Вторая линия.

Больные с прогрессированием заболевания на фоне химиотерапии первой линии (первично-резистентная опухоль) имеют наихудший прогноз и минимальный шанс достижения клинического эффекта при проведении второй линии химиотерапии. У больных, достигших объективного эффекта при проведении первой линии химиотерапии, прогноз и выбор препаратов для второй линии зависит от продолжительности "светлого" (под этим понимается интервал между окончанием лечения и прогрессированием заболевания) промежутка. При продолжительности "светлого" промежутка более 6 месяцев (чувствительная опухоль) больная имеет высокий шанс достижения клинической регрессии опухоли при использовании комбинации, включающую производные платина и новый противоопухолевый препарат. При продолжительности "светлого" интервала менее 6 месяцев (вторично-резистентная опухоль, в частности, к производным платины) в качестве химиотерапии второй линии используется новый препарат. Какой препарат наиболее эффективен в качестве химиотерапии второй линии?

До недавнего времени паклитаксел был наиболее популярным препаратом при проведении второй линии. Целью проведенного исследования доктором H.Anderson et al. [13] было определить оптимальный режим введения паклитаксела: 3 недельный в дозе 200 мг/м2 или еженедельный в дозе 67 мг/м2. В исследование включено 208 больных и его результаты представлены в таблице 5.

Таблица 5.
Значение режима введения паклитаксела при проведении второй линии химиотерапии.

РежимОбъективный эффектВремя до прогрес-
сирования		Продолжи-
тельность жизни
Еженедельный35%6,3 мес.13,6 мес.
3-недельный37%8,2 мес.14,7 мес.

Обладая равной эффективностью еженедельный режим продемонстрировал меньшую токсичность (нейтропения, нейротоксичность, артралгия).

Липосомальный доксорубицин или топотекан-два других кандидата для проведения химиотерапии второй линии. В рандомизированной исследовании была изучена их эффективность при проведении химиотерапии второй линии химиотерапии у 474 больных [14]. Полученные результаты свидетельствуют о равной эффективности двух препаратов (см. табл. 6).

Таблица 6.
Эффективность липосомального доксорубицина и топотекана в качестве химиотерапии второй линии.

Объективный эффектВремя до прогрес-
сирования		Продолжи-
тельность жизни
Липосомальный доксорубицин20%18,4 нед.53,4 нед.
Топотекан17%18,3 нед.51,1 нед

При назначении топотекана чаще наблюдали нейтропению 3-4 степени, анемию и тромбоцитопению, в то время как при назначении липосомального доксорубицина отмечено повышение частоты стоматитов.

Доктор V.Torti et al. [15] при проведении химиотерапии первой линии 234 больных с вторично резистентной опухолью назначали либо паклитаксел либо паклитаксел и эпирубицин. Объективный эффект (54% и 52% соответственно), время до прогрессирования (7,5 мес. и 6,6 мес.) и продолжительность жизни (14 мес. и 12 мес.) были одинаковыми в обеих группах. Добавление эпирубицина к паклитакселу привело к усилению токсичности, но не обеспечило выигрыша в эффективности проводимой терапии второй линии.

Доктор A.Webb et al. [16] представил результаты применения комбинации ECF (цисплатин 60 мг/м2 и эпирубицин 60 мг/м2 1 день каждые 3 недели, постоянная инфузия 5-фторурацила в суточной дозе 200 мг/м2) при лечении 28 больных, ранее получавших цисплатин и паклитаксел. Комбинация оказалась эффективной как у платино-резистенных больных ( 4/11 36%), так и у паклитаксел-резистентных больных (7/15 47%). Комбинация, состоящая из привычных и недорогих препаратов обладает высокой эффективностью при проведении первой линии. Неудобство, связанное с проведением длительной инфузии 5-фторурацила, можно обойти за счет назначения пероральных фторпиримидинов, в частности капецитабина.

Поддерживающая терапия.

Возможно ли увеличить "светлый" интервал у больных с объективным эффектом после первой линии химиотерапии за счет проведения поддерживающей терапии интерфероном? В исследовании доктора G.Hall et al.[17] 300 больных раком яичников IC-IV стадиями рака яичников с объективным эффектом после окончания химиотерапии первой линии были рандомизированы в группу наблюдения (151 больная) или группу, получавшую интерферон в дозе 4,5 млн. ед. п/к 3 раза в нед. до признаков прогрессирования, токсичности или отказа больной. При среднем сроке наблюдения 26 месяцев медиана времени до прогрессирования составила 11 мес. в группе интерферона и 10,8 мес. в группе наблюдения (p.=0.62), продолжительность жизни 27 и 31 мес. соответственно (р.=0.56). Авторы делают вывод, что поддержка интерфероном не влияет на продолжительность ремиссии и жизни больных раком яичников.

Рак яичников: диссеминированная болезнь?

Неожиданные данные были представлены доктором W.Janni et al. [18], которые при проведении циторедуктивной операции у 96 больных меснораспространенным раком яичников (I-III стадии) брали биопсию костного мозга. В полученном биоптате с помощью моноклональных антител к цитокератину определяли наличие опухолевых клеток. Оказалось, что у 29 (30%) из 96 больных костный мозг содержит опухолевые клетки. Содержание опухолевых клеток не зависело от гистологии опухоли, наличия асцита или резидуальной опухоли, метастазов в лимфоузлы, но чаще наблюдалось при низкой степени дифференцировки. Наличие микрометастазов в костном мозге увеличивало риск смерти от опухоли яичников в 24 раза. Это исследование опровергает представление, что рак яичников преимущественно прогрессирует в пределах брюшной полости. Уже на самых ранних стадиях обнаруживается диссеминация процесса с поражением костного мозга. Возможно, определение микрометастазов в костном мозге поможет определить прогностически неблагоприятную группу больных, нуждающихся в интенсивной химиотерапии, несмотря на стадию заболевания.

Рак яичников и гормоны

Метаболическая активация эстрагенов и опухоли яичников

Литература.

1. McGuire WP, Hoskins WJ, Brady MF, et al. Cyclophosphamide and cisplatin compared with paclitaxel and cisplatin in patients with stage III and IV ovarian Cancer. N Engl J Med. 1996;334:1-6.

2. Ozols, RF, Bundy BN, Fowler J, et al. Randomized phase III study of cisplatin/paclitaxel versus carboplatin/paclitaxel in optimal stage III epithelial ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Group Trial (GOG 158). In: Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 35th Annual Meeting; May 15-18, 1999; Atlanta, Georgia. Abstract 1373.

3. Colombo N. Randomised trial of paclitaxel and carboplatin versus a control arm of carboplatin or CAP (cyclophosphamide, doxorubicin and cisplatin): the Third International Collaborative Ovarian Neoplasm Study (ICON3). In: Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 1500.

4. Walker H, Stuart G, Bacon M, et al. Comparative cost-effectiveness of paclitaxel-cisplatin vs cyclophasphamide-cisplatin in women with advanced epithelial ovarian cancer: results from a randomized trial. In: Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 1501.

5. Piccart MJ, Bertelsen K, James K, et al. Ramdomized intergroup trial of cisplatin-paclitaxel versus cisplatin-cyclophosphamide in women with advanced epithelial ovarian cancer: Three-year results. J Natl Cancer Inst. 2000;92:699-708.

6. Misset JL, Vennin P, Chollet P, et al. Multicenter phase ii/iii study of oxaliplatin plus cyclophosphamide versus cisplatin plus cyclophosphamide in advanced chemonaive ovarian cancer patients: final results. In: Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 1502.

7. Speyer J, Hochster H, Wadler S, et al. Effective first line therapy of ovarian cancer with cisplatin and prologned topotecan infusion: a NYGOG/ECOG study. In: Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 1503.

8. Gorbounova V, Khokhlova S, Orel N, et al. Docetaxel and cisplatin as first-line chemotherapy in patients with advanced ovarian cancer. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 1536.

9. Kennedy AW, Markman M, Webster KD, et al. Combination chemotherapy of ovarian and fallopian tube cancers and primary peritoneal carcinoma with carboplatin and docetaxel. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 1563.

10. Webb A, A'Hern R, Everard M, et al. High activity of epirubicin, cisplatin, protracted venous infusional (PVI) 5-flourouracil (ECF) after platinum and taxanes in relapsed epithelial ovarian cancer (EOC). Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 1566.

11. Rose PG, Greer BE, Markman M, et al. A phase I study of paclitaxel, carboplatin, and liposomal doxurubicin in ovarian, peritoneal, and tubal carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 1531.

12. Bolis G, Scarfone G, Sciatta C, et al. A phase II study of topotecan (T), Carboplatin (C) and Paclitaxel (P) as front line treatment in suboptimal advanced epithelial ovarian cancer (AEOC). Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 1543.

13. Anderson H, Boman K, Ridderheim M, et al. An updated analysis of a randomized study of single agent paclitaxel given weekly vs every 3 weeks to patients with ovarian cancer treated with prior platinum therapy. In: Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 1505.

14. Gordon AN, Fleagle JT, Guthrie D, et al. Interim analysis of a phase iii randomized trial of doxil/caelyx versus topotecan in the treatment of patients with relapsed ovarian cancer. In: Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 1504.

15. Torri V, Floriana I, Tinazzi A, et al. Randomized trial comparing paclitaxel and doxorubicin versus paclitaxel as second line therapy for advanced ovarian cancer patients in early progresion after platinum based chemotherapy. In: Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 1506.

16. Webb A, A'Hern R, Everard M, et al. High activity of epirubicin, cisplatin, protracted venous infusional (PVI) 5-flourouracil (ECF) after platinum and taxanes in relapsed epithelial ovarian cancer (EOC). Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 1566.

17. Hall G, Coleman R, Stead M, et al. Maintenance treatment with interferon for advanced ovarian cancer. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 1529.

18. Janni WJ, Hepp F, Kentenich C, et al. Prognostic significance of disseminated tumor cells in bne marrow of patients with primary diagnosed ovarian cancer. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 1517.

Ссылки:

Все ссылки