Рак толстой кишки и гормоны

Достаточно подробная работа, опубликованная нами ранее ( Берштейн, 1956 ), является дополнительным основанием для того, чтобы ограничиться здесь лишь кратким анализом вопроса. В настоящее время полагают, что возникновение рака толстой кишки, причем не только наследственного, но и спорадического, тесно связано со значительным числом последовательно возникающих мутаций в онкогенах, генах-супрессорах и генах репарации ДНК ( Potter, 1999 ). Среди наиболее важных факторов риска упоминаются потребление мяса и алкоголя , курение , наличие заболевания среди кровных родственников, недостаточная физическая активность , в то время как под влиянием избыточного потребления овощей, приема нестероидных противовоспалительных препаратов и применения ЭЗТ в менопаузе этот риск снижается. Прежние представления о значении жира в пище сейчас как будто не подтверждаются ( Willett, Trichopoulos, 1996 ). Вне зависимости от этого приводится много сведений о роли избыточной массы тела , родов крупным плодом в анамнезе, верхнего типа жироотложения , нарушенной толерантности к углеводам, явного сахарного диабета и гиперинсулинемии - инсулинорезистентности как факторов предрасположенности к развитию рака толстой кишки ( Дильман, 1983 ; Берштейн, 1988 , Берштейн, 1956 ; Schoen et al., 1999 ), что свидетельствует об (см. гл. 3 ) общности некоторых элементов патогенеза значительного числа гормонозависимых опухолей. Эта общность проявляется и в том, что при обнаружении первично-множественных новообразований толстой кишки их синхронной или метахронной "парой", как правило, являются злокачественные рак яичника , рак молочной железы или рак эндометрия . Анализу этого вопроса было посвящено специальное исследование ( Рыбин, 1995 ). Подход с обычной "стероидной меркой" к раку ободочной и прямой кишки, несмотря на делавшиеся в этом отношении попытки, оказался неэффективным. Не получено четких данных о роли эстрогенов (хотя их интестинальный метаболизм, как представлялось ранее, может быть не безразличен для патогенеза данного заболевания); в большинстве работ не выявлено какой- либо связи с содержанием стероидных рецепторов - прежде всего рецепторов эстрогенов и прогестерона - в нормальной и опухолевой ткани (в последнее время, правда, обнаружена селективная утрата ЭР-р при злокачественной трансформации эпителия толстой кишки, - Foley et al., 2000 ); в менопаузе не отмечается свойственное раку эндометрия и молочной железы замедление в скорости прироста заболеваемости раком толстой кишки ( рис. 10 ); более того (как отмечалось выше), применение ЭЗТ в постменопаузальный период приводит к снижению риска возникновения этого заболевания. В некоторых исследованиях аналогичный эффект отмечался и при длительном применении пероральных стероидных контрацептивов , на основании чего делается вывод, что подобное "защитное" действие эстрогенсодержащих препаратов обусловлено их влиянием на метаболизм желчных кислот - соединений, обладающих промоторным, а возможно, и инициирующим влиянием на колоректальный эпителий ( Fernandez et aL, 1996 ). Желчные кислоты и некоторые дистантно и локально действующие ростовые факторы, как считается, способствуют усилению его пролиферации, причем (что важно и отличает интестинальный эпителий, например, от эпителия молочных желез и внутренней выстилки тела матки) особенно по мере старения ( Atillasoy, Holt, 1993 ). При этом среди ростовых факторов заметное место, что уже частично отмечалось, принадлежит ИФР-I . Его роль как фактора риска развития рака толстой кишки доказывается, в частности, проспективными исследованиями, а также более частым выявлением колоректальных аденом у больных акромегалией ( Burroughs et al., 1999 ). Имеющиеся данные позволяют допустить, что еще одной важной активной (промоторной или инициирующей?) составляющей на отдельных этапах патогенеза рака толстой кишки является участие в процессе кишечной эндокринной системы и рецепторов ее некоторых гормонов ( Берштейн и др., 1993 ; Берштейн, 1956 ), О роли гастрина уже шла речь в разд. 2.3 ( Халтурин и др., 1997 ; табл.6 ), хотя исследований для оценки проспективного значения этого фактора как маркера риска возникновения заболевания пока проведено не было. Показано, что для достижения полной биологической активности молекула гастрина подвергается посттрансляционным превращениям (процессингу) и что его "незрелые" (unprocessed) варианты могут выполнять роль аутокринных ростовых факторов, повышающих риск развития колоректального рака ( Dickinson, 1995 ). Аналогичную роль могут играть т.н. гастринвысвобождающие факторы , или бомбезинподобные пептиды .

Менее понятно значение в этом отношении других кишечных гормонов типа вазоактивного интестинального пептида ( ВИП ) и глюкагона , хотя их использование, как и гастрина, in vitro было полезным для оценки гормоночувствительности опухолей толстой кишки на основании данных аденилатциклазного теста ( Берштейн и др., 1993 ; Халтурин и др., 1997 ).

Ссылки: