ЭЗТ (эстрогензаместительная терапия) и гормональный канцерогенез

Применение с целью коррекции патологии менопаузы эстрогензаместительной терапии имеет длинную историю и тесно связано с процессом гормонального канцерогенеза. Не вдаваясь в некоторые детали, отметим, что в настоящее время все чаще ставится вопрос о применении ЭЗТ у онкологических больных, причем несомненно, что его решение должно быть взвешенным и строго индивидуализированным ( Берштейн, 1998в ; Santen et al., 1998 ), особенно в связи с тем, о чем речь пойдет далее. Надо сказать, что на протяжении всей истории использования эстрогенов как лекарственных препаратов (и ЭЗТ, в частности) нейтральный тон при оценке получаемых результатов практически никогда не преобладал, чему способствовало и определенное давление экономических факторов ( Palmlund, 1996 ). Для понимания некоторых данных, связывающих проведение ЭЗТ с канцерогенезом, существенно, что вслед за периодом "гормонобоязни" (в 60- 70-е гг.) после 1980 г. наступила волна нового интереса к эстрогенам, и это совпало со все более широким применением ЭЗТ в менопаузе. В результате, согласно материалам недавно проводившихся опросов, до 47 % американских женщин-врачей ныне пользуются ЭЗТ, хотя до 1/5 из них прекращает прием препаратов не позднее 9 мес от начала лечения ( Santen et al., 1998 ). С другой стороны, еще в монографии начала 50-х гг. указывалось на "темные" и "светлые" (gloomy and bright) стороны в применении экзогенных эстрогенов с лечебной целью ( Burrows, Horning, 1952 ). Из многих используемых лекарств наиболее популярными за рубежом являются препараты конъюгированных эстрогенов (типа премарина ) для применения внутрь. Широко используются и средства, содержащие эстрадиол валерат ( прогинова , эстрофем и др.) или эстрадиолбензоат; часть лекарственных форм аплицируется на кожу в виде пластырей ( климара , эстрадерм и др.) или геля (например, дивигель ). При сочетании в менопаузе эстрогенов с прогестинами (такое сочетание правильнее называть не ЭЗТ, а гормонзаместительной терапией) применяются две основные лечебные комбинации - циклическая и постоянная. В первом случае эстрогены (например, премарин по 0.625 мг/день) принимаются ежедневно или за исключением 5-7 последних дней каждого месяца, а в течение последних 10- 14 дней месяца осуществляется также прием прогестина (обычно медроксипрогестерона ацетата (МПА) по 5- 10 мг/день). При постоянном режиме эстрогены и прогестины назначаются ежедневно без перерывов, причем доза МПА, как правило, не превышает 2.5-5 мг/день (см.: Берштейн, 1998в ). Возможно, что прогестины добавлялись бы к эстрогенам с большей готовностью и в больших дозах, если бы не мнение о том, что они способны в существенной степени ослаблять благоприятный эффект эстрогенов на липидный обмен и - что особенно важно с точки зрения анализа процесса гормонального канцерогенеза - усиливать вместе с эстрогенами размножение клеток эпителия молочных желез ( Pike, 1987 ; Colditz, 1998 ; Schairer et al., 2000 . Однако поскольку в течение целого ряда лет ЭЗТ использовалась в самостоятельном режиме, результаты соответствующих онкоэпидемиологических исследований во многих случаях не нуждаются в поправке на возможное сочетанное применение с прогестинами; в иных случаях это должно оговариваться особо. Перейдем теперь к краткой оценке влияния принимаемых в менопаузе эстрогенов на онкологическую заболеваемость.

Как выяснилось, использование "чистой" ЭЗТ (без прогестинов) преимущественно понижает риск развития рака толстой кишки , мало влияет на заболеваемость раком почки, яичников (за исключением некоторых его форм) и шейки матки, существенно повышает риск возникновения рака эндометрия ; до недавнего времени имелась определенная противоречивость в информации о связи использования эстрогенов в менопаузе с риском развития рака молочной железы ( Vessey, 1987 ; Hebert-Croteau, 1998 ). Работы последнего времени - масштабные и проводящиеся одновременно во многих центрах - внесли в этот вопрос необходимую ясность. В частности, в рамках Программы по изучению здоровья медицинских сестер (Nurses Health Study) авторы работы наблюдали за большой группой женщин, получавших ЭЗТ и вошедших в исследование в 1976 г. Риск общей смертности в группе ЭЗТ был по сравнению с соответствующим контролем достоверно снижен (GP = 0.63), причем в наибольшей степени - за счет уменьшения частоты возникновения ишемической болезни сердца. Тем не менее после 10 лет непрерывного приема эстрогенов этот риск постепенно повышался (ОР = 0.80), как полагают, за счет увеличения опасности развития рака молочной железы ( Colditz, 1998 ). В другом, не менее важном исследовании выяснилось, что длительная ЭЗТ способствует повышению заболеваемости раком молочной железы в среднем на 1.5-2.3 % в год, т. е. на ту же величину, на которую риск развития данной опухоли увеличивается при задержке возраста наступления менопаузы на 1 год ( Collaborative Group.., 1997 ). Правда, в этом случае рекомендуется принимать во внимание не только относительный, но и абсолютный (т. н. атрибутивный) риск изменения частоты заболевания. Соответствующий анализ, проведенный с учетом представленных данных, показал, что на фоне 10-летней ЭЗТ может быть выявлено 5.8 дополнительных (по отношению к "контрольной" популяции) случаев рака молочной железы на каждую 1000 женщин, подвергавшихся такому лечению ( Santen, Petroni, 1999 ). Риск возникновения рака тела матки снижается при комбинировании ЭЗТ с прогестинами, если последние (в случае циклического варианта - см. выше) применяются свыше 10 дней в течение каждого месяца. Аналогичная комбинация эстрогенов и прогестинов, по мнению ряда исследователей, менее благоприятна, чем "чистые" эстрогены, в отношении риска развития рака молочной железы. Одна из причин этого - возможное влияние прогестинов на пролиферацию маммарного эпителия - упоминалась выше. Имеются и некоторые дополнительные факторы, модифицирующие степень вовлечения ЭЗТ в процесс индукции рака молочной железы ( Schairer et aL, 2000 ). Несколько неожиданно выяснилось, в частности, что риск применения ЭЗТ выше в этом отношении у женщин с нормальной, а не с повышенной массой тела ( Collaborative Group., 1997 ). Семейный анамнез (наличие рака молочной железы у кровных родственников) и предшествующие заболевания молочной железы (в первую очередь фиброаденоматоз), по имеющимся данным, никакого влияния на величину относительного риска не оказывают, а значение степени выраженности показаний к назначению ЭЗТ и возраста женщины в момент ее начала в этом плане пока никем не оценивалось ( Colditz, 1998 ). Тем не менее понятно, что при большей массе тела и при более позднем наступлении менопаузы и у носителей гомозиготного генотипа (А2) CYP17 , которым свойственна усиленная продукция некоторых стероидов ( Feigelson et aL, 1999 ; см. также КАНЦЕРОГЕНЕЗ ГОРМОНАЛЬНЫЙ: ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬ), потребность в ЭЗТ может быть ниже, хотя вопрос о собственном воздействии подобной терапии на интенсивность внегонадной продукции эстрогенов пока практически не изучался ( Берштейн, 1998а ; Santen, Petroni, 1999 ). Риск возникновения рака молочной железы, как и рака эндометрия, мало варьирует в зависимости от типа эстрогенных препаратов, но пропорционален длительности их приема и дозе ( Brinton, Hoover, 1993 ; Collaborative Group.., 1997 ). Многие из этих, казалось бы, эпидемиологических и клинических характеристик, по сути дела, могут иметь отношение и к механизмам реализации эстрогениндуцированного канцерогенеза. В этом плане существенно, что если некоторые исследователи полагают, что уже через два года после отмены эстрогенов риск развития новообразований репродуктивной системы становится равен таковому у женщин, никогда не получавших ЭЗТ, и на этом основании настаивают на промоторной природе эстрогенного канцерогенного эффекта, другие отмечают, что этот риск сохраняется достаточно высоким и через пять лет после прекращения лечения (см.: Vessey, 1987 ; Ross, 1998 ). Характерно, что опухоли молочной железы, выявляемые у женщин, которые получали ЭЗТ, нередко находятся в относительно ранней (с клинической точки зрения) стадии своего развития, а выживаемость таких больных обычно достаточно высока, но ее показатель может постепенно изменяться в худшую сторону по мере увеличения интервала с момента установления диагноза ( Collaborative Group., 1997 ; Colditz, 1998 ). Было высказано мнение ( Gray, 1997 ), что не только ЭЗТ, но и некоторые другие виды гормонотерапии (пероральные контрацептивы, прогестины типа Депо-Провера) ограничивают рост доброкачественных заболеваний молочной железы, и это способствует более частому выявлению ранних, локализованных форм рака данного органа. Возможно, что подобное наблюдение носит более общий характер (поскольку, в частности, рак эндометрия после приема эстрогенов также характеризуется относительно благоприятными клинико- морфологическими особенностями, - Vessey, 1987 ; Бохман, 1989 ) и связано с некоторыми принципиальными особенностями гормонального канцерогенеза, индуцируемого ЭЗТ. В частности, не исключено, что под влиянием такой терапии формируются преимущественно опухоли, содержащие рецепторы стероидных гормонов ( Colditz, 1998 ). В то же время то, что, как отмечалось, риск развития рака молочной железы после проведения ЭЗТ выше у женщин с нормальной, а не избыточной массой тела ( Collaborative Group., 1997 ) и что у курящих женщин, получавших ЭЗТ, опасность возникновения бронхокарциномы многократно возрастала даже по сравнению с курильщицами, не принимавшими эстрогенов ( Taioli, Wynder, 1994 ; см. также КАНЦЕРОГЕНЕЗ ГОРМОНАЛЬНЫЙ И КУРЕНИЕ), не позволяет полностью исключить значительное вовлечение генотоксических элементов в обеспечение данного варианта гормонального канцерогенеза.

Ссылки: