Потенциальные средства профилактики гормонального канцерогенеза: введение
Здесь речь пойдет о средствах профилактики развития гормонозависимых опухолей, о большинстве из которых пока еще можно говорить преимущественно лишь в сослагательном наклонении. Основные проблемы, возникающие в связи с эстрогенами это:
1. До какого уровня целесообразно ограничивать гормональный эффект эстрогенов и снижать их концентрацию в крови в процессе онкопрофилактики.
2. Помимо специфического гормонального влияния на ткань-мишень (см. гл. 2) эстрогенам или их метаболитам присуще и ДНК-повреждающее или генотоксическое действие. Известно, что при чрезмерном ограничении эстрогенного гормонального эффекта наряду с предупреждением опухолевого роста можно ожидать нарастания частоты заболеваний, связанных с эстрогенодефицитом и оказывающих выраженное влияние на смертность человеческой популяции (сердечно-сосудистая патология, остеопороз и др.). В то же время, согласно материалам значительного числа проспективных исследований, при концентрации эстрогенов в крови даже на верхней границе (т. е. в четвертом квартиле) менопаузальной нормы (а не выше ее) достоверно повышается риск развития рака молочной железы по сравнению со значениями на уровне второго-третьего квартиля, не говоря уже о первом ( Toniolo еt al., 1995 ; рис. 18 ). Поэтому представляется целесообразным отдавать предпочтение не сильным, а умеренным средствам воздействия (например, малым дозам ингибиторов ароматазы), способствующим снижению уровня эстрогенов до медианы его распределения в популяции и достижению тем самым оптимального значения эстрогенемии с точки зрения как онкопрофилактики (имея в виду, конечно, не только рак молочной железы, но и рак эндометрия), так и профилактики эстрогенодефицита ( Берштейн, 1998г ; рис. 18 ).
3. Проблема регуляции метаболизма эстрогенов и ограничения генотоксического действия их дериватов. Напомним, что 2- и 4-гидроксиэстрогены различаются, в частности, тем, что если первые менее канцерогенны и генотоксичны, то вторые, наоборот, характеризуются подобными свойствами в значительной степени ( Yager, Liehr, 1996 ; гл.2 ). Существенно, однако, что 2-катехолэстрогены препятствуют инактивации 4-катехолэстрогенов, угнетая активность КОМТ и соответственно процесс метоксилирования ( Коваленко и др., 1997 ; Zhu, Conney, 1998 ; рис. 8 ). Дополним, что метоксиэстрогены, прежде всего 2-метоксиэстрадиол, обладают противоопухолевым действием ( Zhu, Conney, 1998 ). В то же время усиление 2-гидроксилирования эстрогенов и последующее накопление при определенных условиях 4-катехолэстрогенов под влиянием табачного дыма рассматривается как один из механизмов, способствующих переводу промоторного типа эстрогениндуцированного канцерогенеза в генотоксический ( Берштейн, 1995а , Берштейн, 1986 ).
Соответственно, так же, как кажется целесообразным доведение уровня эстрогенов в крови в менопаузе до "средненормального значения", представляется оправданным использование таких средств воздействия, которые будут ослаблять (до "оптимума") гормональный эффект эстрогенов и устранять ДНК-повреждающее действие их самих или их дериватов ( рис. 19 ), Как и каким образом это может быть достигнуто? К ограничению 2-гидроксилирования эстрогенов помимо отказа от курения может приводить использование блокатора Н2-рецепторов гистамина циметидина , антиэстрогена тамоксифена , ингибиторов ароматазы летрозола и фадрозола , аналогов гормона роста и бромпроизводных эстрадиола ; упомянутые летрозол и фадрозол обладают способностью угнетать и активность 4-гидроксилазы эстрогенов ( Galbraith, Michnovich, 1989 ; Lonning et al., 1995 ; Коваленко и др., 1997 ). Существует достаточно много ингибиторов КОМТ , используемых преимущественно в неврологической и психиатрической практике, однако среди необходимых в данном случае стимуляторов этого фермента - "инактиваторов" катехолэстрогенов - главным образом известен лишь глютатион ( Zhu, Conney, 1998 ).
Антиоксиданты типа аскорбата существенно ограничивают генотоксический эффект комбинации 2- и 4-гидроксиэстрогенов и окиси азота ( Yoshie, Oshima, 1998 ), а также предотвращают образование аддуктов ДНК с диэтилстильбэстролом в эстрогениндуцированных новообразованиях почек у золотистых хомячков ( Liehr et al., 1989 ). Теми же препаратами (включая N-ацетилцистеин) предлагается дополнять ЭЗТ в менопаузе, чтобы предупредить ее (т. е, ЭЗТ ) возможное ДНК-повреждающее действие ( Sharma, 1999 ); не исключено, что полезным в аналогичном отношении может оказаться мелатонин ( Reiter, 1997 ). Повышение активности пероксидазы в тканях, чувствительных к эстрогенам, как предполагается, способно потенцировать генотоксическое действие последних ( Васильев и др., 1999 ; Sharma, 1999 ), вследствие чего могут найти применение ингибиторы активности этого фермента, например р-нафтолфлавон ( Brauze et al., 1997 ). Очевидно, что во всех этих направлениях может быть проделана весьма значительная работа. Не следует сбрасывать со счетов и иные возможности для фармакологической защиты генома, даже в том случае, когда они носят не специфический, а общий характер ( Середенин, Дурнев, 1992 ; De Flora et al., 1996 ). Таким образом, несмотря на отмечавшееся выше разнообразие в подходах к профилактике возникновения гормонозависимых опухолей, в целом оно может быть сведено к мерам воздействия, опоередуемым через изменение состояния организма и тканей- мишеней и базирующимся на признании существования двух основных типов гормонального канцерогенеза.
