Канцерогенез гормональный и генотоксические эффекты курения
Табачные алкалоиды никотин , котинин и их дериваты в условиях in vitro способны подавлять активность эстрогенсинтетазы ( ароматазы ) не только в клетках трофобласта и гранулезы , но и в клетках линий рака молочной железы человека - MDA-MB-231 и SK-BR-3 ( Kadohama et al., 1993 ).
Хотя среди курильщиц частота гормонозависимых новообразований, как правило, не только не возрастает, но даже, как отмечалось выше применительно к раку эндометрия , может снижаться, клиническое течение этих заболеваний и их прогноз у курящих нередко весьма неблагоприятны (см.: Берштейн, 1995а ). Принимая во внимание данное обстоятельство, а также существование двух основных типов канцерогенеза, индуцированного гормонами (см. КАНЦЕРОГЕНЕЗ ГОРМОНАЛЬНЫЙ), мы предположили, что, хотя снижение внутритканевой концентрации эстрогенов под влиянием курения, казалось бы, "ограничивает" возможности гормонального канцерогенеза, сочетанное воздействие табачного дыма и эстрогенов на самом деле потенцирует генотоксический эффект последних (отчасти за счет их усиленного превращения в катехолэстрогены ), что в совокупности со сниженной гормоночув-ствительностью тканей (см. гл.6 ) может создавать условия для клинически более "жесткого" течения опухолевого процесса. Для того чтобы проверить это предположение, мы провели несколько исследований в различных направлениях. В частности, у тех крыс, которые подвергались овариэктомии + сочетанному воздействию эстрогенов и табачного дыма, в ткани матки изучали один из параметров, характеризующих наклонность к повреждению ДНК, - т. н. расплетение последней, в результате которого цепи ДНК становятся более чувствительными к разрывам. Выяснилось, что в зависимости от длительности опытов совместное действие использованного нами эстрогена ( диэтилстильбэстрола) и табачного дыма характеризуется определенной фазностью. Для нее свойственны как переход "через стимуляцию к депрессии", так и запаздывание генотоксических (ДНК-повреждающих) эффектов комбинации "эстроген + табачный дым" по отношению к моменту ослабления специфического гормонального эффекта эстрогенов - индукции под их влиянием рецепторов прогестерона ( табл. 18 ). В клинической части данного раздела работы мы использовали то обстоятельство, что среди женщин, которым назначалась заместительная терапия эстрогенами (ЭЗТ) для снятия симптомов менопаузы, были и курящие. Сравнивая таких женщин с некурящими, также получавшими ЭЗТ, мы (в сотрудничестве с группой проф. X. Адлеркрейтца) установили, что при продолжительном курении прием эстрогенов приводит к сдвигу в соотношении отдельных эстрогениых фракций в пользу 2-гидрокси(катехол)эстрогенов и - что особенно важно - обладающих генотоксическим действием 4-гидроксиэстрогенов ( Берштейн и др., 2000 ).
Отмеченное влияние комбинации табачного дыма и эстрогенов сходно с эффектом другого фактора внешней среды - диоксинов , под воздействием которых также ослабевает индукция рецепторов прогестерона и индуцируется ген цитохрома 1В1 - 4-гидроксилазы эстрогенов ( Spink et al., 1998 ).
В исследовании, которое проводилось нами совместно с Е. В. Цырлиной и О. С. Колесник (Манихас), было показано, что и в ткани рака эндометрия и в визуально неизмененном эндометрии, и в ткани опухолей молочной железы, полученных от курящих больных, имеется выраженная тенденция к повышению активности 2-гидроксилазы эстрогенов . При этом следует напомнить, что отмечавшееся и ранее на другой модели ( Michnovicz et al., 1986 ) у курильщиков усиленное образование 2-гидроксиэстрогенов (не являющихся канцерогенами и генотоксикантами) препятствует инактивации 4-гидроксиэстрогенов посредством метоксилирования и косвенно способствует их накоплению (см. КАНЦЕРОГЕНЕЗ ГОРМОНАЛЬНЫЙ). При участии Н.В.Бычковой и М. А. Забежинского удалось показать, что обкуривание мышей BALB/c, неонатально получавших эстрадиол, приводит к определенному ослаблению клеточного размножения в эпителии цервиковагинального канала (по сравнению с группой "эстрогены") и не увеличивает в этом материале частоту возникновения анеуплоидии. Таким образом, помимо вывода о фазности влияния табачного дыма на эффект эстрогенов ("сначала - лучше, потом - хуже") представленные данные позволяют сделать заключение и о том, что сочетанное воздействие курения и эстрогенов индуцирует повреждение ДНК , связанное не с усиленной или некорректной пролиферацией (например, анеуплоидией), а опосредованное катехолэстрогеновым-свободнорадикальным механизмом (подробнее см. КАНЦЕРОГЕНЕЗ ГОРМОНАЛЬНЫЙ ).
Он может усиливаться при вовлечении в процесс окиси азота , сочетание которой с воздействием табачной смолы и катехолэстрогенов значительно увеличивает число одноцепочечных разрывов ДНК ( Yoshie, Ohshima, 1998 ; см. также КАНЦЕРОГЕНЕЗ ГОРМОНАЛЬНЫЙ: ГЕНОТОКСИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ЭСТРОГЕНОВ). Как мы отмечали ранее ( Берштейн, 1995а . С. 85-86), курящие женщины более чувствительны к индукции повреждений ДНК, чем курящие мужчины, а риск развития рака легкого у курильщиц, которым в менопаузе назначались эстрогены, в 2-2,5 раза выше, чем у аналогичной группы женщин, эти гормоны не получавших. ДНК-повреждающему влиянию курения могут способствовать продукты реакций гликозилирования липидов и белков, образование которых свойственно старению и усиливается под воздействием табачного дыма ( Cerami et al., 1997 ).
