Это заболевание встречается в несколько раз реже, чем рак молочной железы, и в то же время в отношении его нередко высказывается мнение, что среди всех гормонозависимых новообразований этиология рака тела матки является "наиболее понятной" ( Henderson et al., 1997 ) - по крайней мере многим хочется так думать. В группе эпидемиологических факторов риска рака эндометрия выделяются своей частотой малое число родов или бесплодие , ожирение , поздняя менопауза , в то время как раннее менархе и особенно поздние первые роды далеко не так важны, как это наблюдается в отношении рака молочной железы. По классической и, можно сказать, современной догматической схеме основную роль в патогенезе заболевания играет избыточная и не встречающая противодействия (unopposed) эстрогенная стимуляция эндометрия, сочетающаяся соответственно с недостаточностью гормонов желтого тела . Такие заключения делались и 40 лет тому назад, но и тогда казалось, и сейчас продолжает казаться, что в этом выводе чего-то не хватает, что и пытались осмыслить на протяжении всего этого времени многие исследователи. Эстрогенная теория тем не менее остается ведущей и значимой, и в нее укладываются многие имеющиеся факты и наблюдения. С ее позиций может быть объяснена связь возникновения болезни с бесплодием (в частности, через частые ановуляторные циклы), ожирением (в том числе через усиленную экстрагонадную продукцию эстрогенов), поликистозом яичников (через свойственное ему избыточное образование эстрогенного предшественника андростендиона ) и т, д. Однако даже те, кто являются сторонниками такой точки зрения и придают при этом важное значение эстрогениндуцированному митогенезу, отмечают, что корреляция между интенсивностью пролиферации эндометрия и концентрацией эстрогенов в крови имеется лишь до определенного, порогового значения последней ( Pike, 1987 ; Key, 1995 ) и что пролиферация - это еще далеко не злокачественная трансформация (см. гл 2 ). В то же время безусловного упоминания заслуживает тот важный факт, что эстрогенозависимость нормального и малигнизированного эндометрия существенно выше, чем соответствующих тканей молочной железы. Это обстоятельство далеко не исчерпывающим образом проиллюстрировано в табл.20 , в которую включены также некоторые дополнительные сведения, указывающие на заметные и имеющие отношение к анализируемой проблеме различия между двумя сравниваемыми заболеваниями. Некоторые из этих примеров (ср., в частности, лечебный эффект прогестинов и ингибиторов ароматазы, исходя из тех данных, которые имеются на сегодняшний день), однако, позволяют сделать вывод о том, что дело заключается не столько в избыточной продукции эстрогенов, сколько в характере их влияния на ткань-мишень ( эндометрий ) или в непротиводействии ему. Как отмечалось, избыточным эффектом эстрогенов обычно объясняется и то увеличение риска развития рака эндометрия, которое наблюдается у женщин, страдающих ожирением. Помимо явной или неявной роли при этом внегонадного образования эстрогенов в жировой или мышечной ткани обращает на себя внимание и тот факт, что значение ожирения как фактора риска возникновения рака эндометрия в репродуктивном возрасте существенно выше - в отличие от рака молочной железы, чем в менопаузе ( Henderson et aL, 1988 ), и это еще одно гормонально обусловленное и важное различие между двумя заболеваниями. Сами клинические проявления ожирения, как известно, тоже варьируют, и верхний тип жироотложения с присущей ему инсулинорезистентностью и иными ассоциированными эндокринно-обменными нарушениями встречается у женщин, предрасположенных к развитию рака тела матки, чаще, чем у тех, у кого впоследствии выявляется рак молочной железы ( Дильман, 1983 ; Бохман, 1989 ; Austin et aL, 1993 ; Берштейн, 1997 ). Одной из лабораторных характеристик инсулинорезистентности и ее патогенетических составляющих является гиперинсулинемия , что находит подтверждение в выраженности последней у больных раком эндометрия ( Nagamani et aL, 1988 ; Гамаюнова и др., 1987 ), Определенные особенности имеются у данной группы больных и в состоянии системы ИФР : при том что абсолютный избыток ИФР-1 в ткани малигнизированного эндометрия нередко не обнаруживается, его относительное преобладание может быть связано с недостаточностью ИФР-связывающих белков , причем не ИФР-СБ-3 , что свойственно раку молочной железы и некоторым другим процессам, а ИФР-СБ-6 и, главное, ИФР-СБ-1 . Синтез последнего в эндометрии угнетается инсулином и стимулируется прогестинами ( Rutanen et al., 1994 ; гл. 2 , гл 3 ), что объясняет многое из сказанного выше. Наряду с "эстрогенным фактором" инсулинорезистентности и сопутствующим ей расстройствам ныне чаще отводится роль в создании условий для развития рака тела матки, чем когда-то достаточно регулярно упоминавшимся в этом качестве нарушениям гипоталамо-гипофизарной системы. Утверждать, что это оправдано имеющимися наблюдениями, трудно, тем более что ряд характерных эндокринных стигмат (например, некоторые симптомы гиперкортицизма) могут иметь и центральное происхождение. В то же время причина усиленной продукции надпочечниковых андрогенов, в частности андростендиона , важность которых как факторов риска в отношении возникновения рака эндометрия доказывается и в исследованиях типа "случай-контроль" (case-control), и в проспективных исследованиях ( Potischman et al., 1996 ), пока окончательно не установлена.

Существенно, однако, иметь в виду, что, являясь предшественниками эстрогенов, андрогены (в случае их избыточной продукции) могут быть одним из факторов, обеспечивающих усиленную эстрогенную стимуляцию эндометрия. Ориентироваться на содержание эстрогенов в крови при этом не совсем верно, так как, во-первых, не удается установить корреляцию между эстрогенемией и отдельными клинико-морфологическими особенностями рака тела матки, включая величину индекса пролиферации ( Чернобровкина, 1999 ), а, во-вторых, признание существования различных патогенетических вариантов рака эндометрия, по определению, "допускает" различия и в уровне постменопаузальной эстрогенемии, и в степени влияния эстрогенов на эндометрий. Необходимость или возможность подразделения данного заболевания на отдельные типы (обозначавшиеся тогда, а некоторыми исследователями еще и до сих пор как "эстрогензависимый" и "эстрогеннезависимый") стала понятна уже к концу 50-х гг., но прогресс в этом вопросе был достигнут позднее преимущественно благодаря исследованиям онкоэндокринологов и онкогинекологов петербургской школы ( Берштейн, 1967 ; Бохман, 1972 , Бохман, 1989 ; Дильман, 1983 ). Помня, что основное, что нас интересует в настоящей работе, - это механизмы патогенеза, отметим также, что наряду с особенностями используемой ныне терминологии (например, гормонозависимый, или патогенетический вариант I по Я. В. Бохману, обозначают как "обычный", а гормононезависимый - как "специальный", - Tritz et al., 1997 ) важным моментом является вовлечение отличающихся между собой молекулярно-генетических процессов и элементов в формирование различных типов рака тела матки.

Гормонозависимому типу свойственна, с одной стороны, значительно более редкая инактивация генов-супрессоров , а с другой - более частая активация онкогенов семейства Ras ( Tritz et al., 1997 ). Учитывая то значение, которое придается качественным изменениям в продукции эстрогенов, включая образование катехолэстрогенов (см. гл. 2, 3), то, что источником последних могут быть процессы локального/внутритканевого метаболизма (Liehr, 1994; Liehr et al.t 1995), а также то, что обнаружена корреляция между содержанием эстрогенов в ткани рака тела матки и повреждением ДНК в нормальном и малигнизированном эндометрии (Берштейн и др., 1996; Чернобровкина, 1999), нельзя исключить, что гормонозависимый и гормононезависимый варианты рака тела матки, по сути, отражают существование промоторного и генотоксического типов гормонального канцерогенеза (см. гл. 2 ) и являются клиническими эквивалентами последних. В пользу этого свидетельствует, в частности, тот факт, что у курильщиц рак эндометрия обнаруживается реже, но является клинически более агрессивным и менее гормонозависимым ( Берштейн, 1995а ). Среди других, помимо курения, экзогенных факторов, оказывающих наиболее заметное (причем прямо противоположное) воздействие на риск возникновения рака тела матки, необходимо назвать ЭЗТ в менопаузе. Как отмечалось ранее, сведения и мнения о том, как долго после прекращения ЭЗТ сохраняется канцерогенное действие эстрогенов, не всегда совпадают, Те, кто отстаивают точку зрения, что подобное "последействие" весьма длительно, не отрицают наличия у эстрогенов не только промоторных, но и инициирующих свойств, Сторонники противоположного взгляда уверены в большей "доброкачественности" опухолей эндометрия, развивающихся под влиянием эстрогенов, и подтверждают это данными о более выраженной реакции таких новообразований на гормонотерапию и их более высокой гормоночувствительности (см. гл. 2 и гл 5 ). Следует подчеркнуть, что рецепторы прогестерона в ткани рака тела матки нередко обнаруживаются в более высокой концентрации и более значимы, чем рецепторы эстрогенов ( Kaupilla, 1989 ). Еще одна, отмечавшаяся выше особенность опухолей эндометрия состоит в отсутствии в них тех реципрокных взаимоотношений между рецепторами стероидов и ЭФР, которые свойственны раку молочной железы ( Кушлинский, Герштейн, 1996 ; Reynolds et al., 1998 ). Уже говорилось также, что тамоксифен (несмотря на то, что на "короткой дистанции" по реакции на него рецепторного аппарата опухоли можно судить о гормонозависимости рака тела матки, - Цырлина и др., 1989 ) повышает опасность возникновения рака эндометрия у длительно принимающих препарат больных раком молочной железы; вероятность и промоторного и генотоксического варианта гормонального канцерогенеза обсуждается при этом достаточно серьезно ( Assikis et al., 1996 ; гл. 2 , гл 5 ). Существенно, что в то время как канцерогенный эффект тамоксифена у женщин с избыточной массой, по некоторым данным ( Bernstein et al., 1999 ), возрастает, аналогичное влияние ЭЗТ - причем не только на эндометрий, но и на эпителий молочных желез (см. гл. 5 ) - чаще более выражено при нормальной массе тела, что заслуживает дальнейшего анализа. Важный момент, внешне сближающий особенности патогенеза рака тела матки и рака яичников, заключается в том, что длительный прием контрацептивов уменьшает риск развития и того и другого заболевания, хотя принято полагать, что "гонадотропный фактор" более важен лишь для второго из них ( Vessey, 1987 ).

P450 CYP 1А1 ген: полиморфизм и рак эндометрия