Канцерогенез гормональный: опосредованное влияние тропных гормонов
Медиаторные факторы пептидной природы могут опосредовать влияние других гормонов как гипофизарного, так и внегипофизарного происхождения. Так, посредником действия гормона роста на многие ткани (отражением бластомогенного эффекта которого считаются увеличение частоты злокачественных опухолей у больных, страдающих акромегалией , лейкозы у детей, получавших соматотропин, а также некоторые клинические и экспериментальные наблюдения, - Lupulescu, 1996 ) является инсулиноподобный фактор роста ( ИФР-1 ), ранее даже называвшийся соматомедином . Ныне понятно, что его функции значительно многообразнее и шире, чем только звена в передаче ростового сигнала, и в подтверждение этого и ИФР-I, и ИФР-II экспрессируются практически во всех известных тканях. Оба варианта ИФР обладают различным сродством к трем рецепторам: к рецепторам ИФР-I, ИФР-II и (в меньшей степени) к рецептору инсулина, а также к специальным ИФР-связывающим белкам , число которых уже доходит до 6. В этой своеобразной "буферной" системе (ИФР/ИФР-связывающие белки) особое внимание уделяется ИФР связывающему белку-3 . Оказалось, в частности, что он разрушается некоторыми сериновыми протеазами, среди которых выделяются простатспецифический антиген , относящийся к группе калликреинов ( Cohen et al., 1994 ; Зезеров, Северин, 1999, и ингибитор-1 активатора плазминогена (урокиназы) , который имеет также отношение к фибринолизу, взаимодействию нормальных и трансформированных клеток с подложкой, инвазии, метастазированию и т.д. и секретируется не только эпителиальными клетками , но и жировой тканью ( Alessi et al., 1997 ), что существенно повышает значимость этих наблюдений и для проблемы "ожирение и инсулинорезистентность/злокачественные опухоли" . В то же время индукция ИФР-связывающего белка-3 реализуется под влиянием "дикого" (нормального), но не "мутантного" варианта гена-супрессора р53 ( Buckbinder et al., 1995, а ИФР-связывающего белка-1 в эндометрии - под воздействием прогестинов ( Rutanen et al, 1994 ), что в совокупности при повышении активности сериновых протеаз, инактивации нормального р53 и дефиците прогестинов (в случае эндометрия) создает условия для избыточного влияния ИФР-I на ткани-мишени. Неудивительно поэтому, что высказывается мнение, подтверждаемое в том числе проспективными наблюдениями, что усиление продукции ИФР-I - один из ключевых факторов риска развития рака молочной , рака предстательной желез , рака толстой кишки , рака эндометрия , рака легких и т.д. ( Burroughs et al, 1999 ). Рецептор ИФР-I считается крайне важным для обеспечения клеточного деления, и его усиленная экспрессия, как полагают, вовлечена в процесс неопластической трансформации ( Blakesley et al, 1997 ). Цитоплазматические тирозинкиназы рецепторов и ИФР-I, и эпидермального фактора роста (ЭФР), и ряда других родственных ростовых факторов являются непременным элементом сложных внутриклеточных каскадов, число и взаимосвязь звеньев в которых подвергаются все большей детализации и повреждение которых так или иначе связано с механизмом канцерогенеза ( Klapper et al, 2000 ). Один из лигандов рецептора ЭФР - трансформирующий фактор роста-а (ТФР-а) , которому ранее (в соответствии с его до сих пор сохранившимся названием) приписывалась особая функция в процессе опухолевой инициации и промоции, обладает наряду с широким набором иных качеств способностью быть эстромедином, т. е. выполнять роль посредника эффекта эстрадиола . Эти его особенности реализуются прежде всего в клетках и клеточных линиях, содержащих эстрогенные рецепторы ( Lippman, Dickson, 1989 ). Тем не менее до последнего времени продолжается дискуссия о том, отражает ли продукция этого и других эстромединов их свойство опосредовать митогенный эффект эстрогенов, или она является показателем чувствительности нормальных и опухолевых тканей к воздействию этих гормонов. Сейчас уже мало кто сомневается в роли пептидных факторов роста как самостоятельных сигналов, стимулирующих или ингибирующих клеточное деление, а также в способности трансформированных клеток к продукции этих факторов, в частности в целях аутокринной и паракринной регуляции, "компенсирующей возможный недостаток чувствительности к экзогенным активаторам размножения" ( Васильев, 1997 ).
