Полиморфизм генов GST и NAT и риск развития опухолей
Наиболее изученными генами II фазы цитохрома Р450 является семейство GST и NAT [ Белицкий, 2004 , Caporaso, 2006 ].
Высоковоспроизводимые (стабильные) результаты исследования были получены для полиморфизма генов NAT1 и NAT2. Фактически во всех исследованиях, начиная с первого, в котором была обнаружена связь между риском развития рака мочевого пузыря и скоростью "ацетилирования" [ Garcia-Crosas, 2005 ], показана достоверная связь между аллельными вариантами NAT1 и NAT2 и риском развития рака мочевого пузыря [ Garcia-Crosas, 2005 , Hein, 2006 ], рака легкого [ Wikman, 2001 , McKay, 2008 ] и опухолей верхних дыхательных и пищеварительных органов (ВДПО) [ McKay, 2008 ].
Очень важно отметить, что в этих работ были исследованы большие выборки больных. В частности, в эпидемиологическом исследовании, результаты которого представлены в работе [ McKay, 2008 ], были обследованы 2250 больных раке легкого, 811 больных раком ВДПО и 2700 контрольных лиц. Проведено генотипирование нескольких групп генов I и II фаз метаболизма ксенобиотиков , из которых гены NAT1 и NAT2 оказались наиболее значимыми с точки зрения их влияния на риск развития злокачественных опухолей. В этом исследовании было также выявлено влияние полиморфизма гена CYP1B1 (изоформы цитохрома Р450) на риск развития рака легкого .
Нулевой генотип GSTM1 встречается 45-55% белого населения и связан с отсутствием фермента, который детоксицирует и удаляет из организма человека канцерогенные вещества и другие ксенобиотики [ Malats, 2000 ]. Влияние полимофизма GSTM и GSTT на риск развития рака легкого и рака верхних дыхательных и пищеварительных органов (ВДПО) было показано уже в конце прошлого столетия [ Jourenkova, 1997 , Jourenkova, 1998 ] и подтверждено дальнейших исследованиях [ Malats, 2000 ]. Эффект нулевого генотипа был наиболее сильно выражен для плоскоклеточного и мелкоклеточного рака легкого (ОР=2,3, ДИ 0,9-6,1, где ОР - относительный риск, ДИ - доверительный интервал) и в меньшей степени для аденокарциномы.
Выявлена связь между полиморфизмом генов GSTM и GSTT и риском развития опухолей верхних дыхательных и пищеварительных органов (ВДПО). Метаанализ 31 исследования методом случай-контроль, который включал в себя 4635 случаев опухолей ВДПО и 5770 здоровых контрольных лиц, показал, что у индивидов с нулевыми генотипами GSTM1, GSTT1 и GSTP1 отмечается небольшое повышение риска развития рака этих органов. Однако с увеличением нулевых генотипов GST было отмечено статистичеки достоверное повышение риска: р(тренда)=0,04. У индивидов с нулевыми вариантами всех трех генов GST - GSTM1, GSTT1 и GSTP1 - риск развития рака ВДПО был статистически достоверно повышен (ОР=2,1, ДИ 1,1-3,8) [ Hashibe, 2003 ].
Роль полиморфизма генов GSTM и NAT подтверждается и результатами эпидемиологического исследования методом случай-контроль рака мочевого пузыря , проведенного в Италии. Основными факторами риска рака мочевого пузыря являются курение и как результат экспозиция к полициклическим ароматическим углеводородам (ПАУ) и профессиональная экспозиция к ароматическим аминам . Соответственно, изучение полиморфизма генов, участвующих в метаболизме этих канцерогенных веществ, а именно NAT, CYP, GSTM и GSTT, представляет интерес. Статистически достоверное повышение риска развития рака мочевого пузыря было отмечено у индивидов с нулевыми генотипами GSTM1 (ОР=1,7, ДИ 1,1-2,6) и GSTT1 (ОР=1,7, ДИ 1,0-3,0). Эффект этого полиморфизма был особенно велик среди курящих , экспонированных на рабочем месте к ароматическим аминам (ОП=2,8, ДИ 1,1-7,1). У индивидов с медленно ацетилирующим вариантом NAT2 также был повышен риск развития рака мочевого пузыря. Комбинация этого генотипа с экспозицией к ароматическим аминам приводила к трехкратному увеличению риска развития рака в мочевом пузыре (ОР=3,3, ДИ 1,1-10,0) [ Hung, 2004 ].
Появились публикации, в которых исследовалась связь между мутацией в гене CYP1B1 и риском возникновения рака молочной железы и рака эндометрия . В ряде работ было отмечено некоторое повышение риска развития рака молочной железы, связанное с определенным аллельным вариантом в CYP1B1 у женщин с избыточным весом [ Kocabas, 2002 ]. Изучение зависимости между опухолями эндометрия и уровнем рецепторов эстрогенов показало, что мутация в CYP1B1 коррелирует с высоким уровнем эстроген-рецепторов и риском развития рака эндометрия [ Sasaki, 2003 ]. Низкую заболеваемость раком молочной железы в Японии некоторые исследователи объясняют тем, что у японок мутации в гене CYP1B1 встречаются намного реже, чем у европейских женщин [ Sasaki, 2003 ].
