KOMT (Ген катехол-О-метилтрансферазы): полиморфизм и рак молочной железы
Катехол-О-метилтрансферазе (КОМТ) было уделено значительное внимание в гл. 2 как энзиму, способствующему инактивации ( метоксилированию ) катехолэстрогенов - эстрогенных дериватов, некоторые метаболиты которых обладают канцерогенным и ДНК-повреждающим действием. Там же отмечалось, что снижение активности КОМТ может приводить к меньшей инактивации катехолэстрогенов со всеми вытекающими отсюда последствиями, чем и обусловлен возрастающий в последние годы интерес к анализу полиморфизма гена КОМТ - прежде всего как фактора риска развития рака молочной железы . Следует отметить, что в исследованиях, проводившихся еще в 50-70-е гг., были обнаружены три варианта распределения активности КОМТ в человеческой популяции: высокая, промежуточная, низкая. В случае варианта с низкой активностью КОМТ (который среди европейцев встречается в 25 % случаев) в 158-м положении молекулы фермента расположен метионин (КОМТМет), а в случае варианта с высокой активностью - валин (КОМТВал) ( Scanlon et al., 1979 ). Несмотря на определенную противоречивость имеющихся данных ( Millikan et al., 1998 ), удалось показать, что аллель, кодирующий тип КОМТ с низкой энзиматической активностью, чаще представлен в ДНК клеток крови больных раком молочной железы, чем аллель, кодирующий высокоактивный вариант фермента ( Lavigne et al., 1997 ; Thompson et al., 1998 ). В результате анализа участка экзона 4 гена КОМТ авторам двух последних исследований удалось показать, что у гомозигот - носителей аллеля с низкой активностью КОМТ - риск развития рака молочной железы в целом возрастает в 1,3-1.4 раза, однако в зависимости от менопаузального статуса больных в цитируемых работах были выявлены определенные различия: в соответствии с одним из исследований вероятность обнаружения опухоли молочной железы при наличии "низкоактивного" аллеля была выше у постменопаузальных больных ( Lavigne et al, 1997 ), а в соответствии с другим - у больных репродуктивного возраста ( Thompson et al., 1998 ). Однако объединяет обе работы то значение, которое в них придается избыточной массе тела ; при носительстве аллеля гена КОМТ, кодирующего вариант фермента с низкой активностью, риск развития рака молочной железы тем выше, чем больше индекс Кетле (или индекс массы тела) ( табл. 15 ). Таким образом, не исключено, что при определенных обстоятельствах сочетание ослабленной инактивации катехолэстрогенов с повышенной массой тела (значимым фактором риска и ухудшения прогноза, особенно при пост-менопаузальной форме рака молочной железы, - см. гл. 3 и гл 7 ) формирует более выраженную предрасположенность к опухолевому росту, чем каждый из этих факторов в отдельности. У китаянок, живущих на Тайване , аналогичным эффектом обладает комбинация "низкоактивного" варианта КОМТ не только с избытком массы тела, но и с более длинным репродуктивным периодом (числом лет между моментом прихода менархе и возрастом наступления менопаузы), а также с носительством "опасного" генотипа CYP17 (А2/А2) ( Huang et al, 1999 ). Исходя из этих наблюдений, особенности полиморфизма гена КОМТ (как при самостоятельном анализе, так и вкупе с изучением полиморфизма некоторых иных генов) несомненно заслуживают дальнейшего исследования применительно к патогенезу не только рака молочной железы, но и ряда других эстрогензависимых опухолей, включая рак эндометрия см. CYP 1А1 ген: полиморфизм и рак эндометрия
