Канцерогенез гормональный и оральные стероидные контрацептивы
Введение в клиническую практику оральных стероидных контрацептивов на рубеже 50-х и 60-х гг. с целью предупреждения беременности рассматривается как одно из важнейших достижений медицины нынешнего столетия ( Vessey, 1987 ).
Эти препараты используют сейчас десятки миллионов женщин во всем мире, и, естественно, оценка связи их приема с изменением риска развития злокачественных новообразований всегда подвергалась и подвергается до сих пор тщательному контролю. Недавно завершенное масштабное исследование ( Beral et al., 1999 ), в котором на протяжении 25 лет под наблюдением находились 46 000 женщин - половина из них в течение того или иного времени принимали контрацептивы, имело своей задачей определить, какова динамика общей смертности и смертности от основных неинфекционных заболеваний человека в двух сравниваемых группах ("принимавшие/не принимавшие"). Средний возраст пробандов при завершении наблюдения (к 31 декабря 1993 г.) равнялся 49 годам, вследствие чего некоторые выводы, возможно, еще нельзя считать окончательными (хотя в целом они не расходятся с ранее сделанными заключениями). Выяснилось, что смертность от всех причин и суммарная смертность от всех видов злокачественных новообразований в результате приема контрацептивов не меняются (величина относительного риска, ОР, составляет 1.0), мало меняется смертность от ишемической болезни сердца и от сердечно-сосудистых заболеваний в целом (ОР = 0.9- 1.4), несколько увеличивается смертность от болезней печени (исключая рак) и желчного пузыря (ОР = 1.7). Существенным образом - и в соответствии с тем, чего можно было ожидать по результатам предыдущих наблюдений ( Vessey, 1987 ), меняется смертность от онкологических заболеваний: увеличивается риск гибели от гепатоцеллюлярного рака и рака шейки матки (ОР = 5.0 и 1.7), уменьшается - от рака яичников (0.6), рака тела матки (0.3) и рака толстой кишки (0.6). Для группы женщин, принимавших контрацептивы вплоть до завершения наблюдения или прекративших их прием в течение последних 5-10 лет (но не ранее), некоторые закономерности были еще более четкими ( Beral et al., 1999 ; IARC Monographs.,, 1999 ). Трактовка механизмов гормонального канцерогенеза, индуцированного стероидными контрацептивами, на протяжении последнего десятилетия остается практически неизменной: уменьшение риска развития рака эндометрия и рака яичников объясняется антигонадотропным эффектом этих препаратов (и лишь иногда некоторыми другими причинами, - Killick et al., 1987 ; см. также гл. 2 ), а риска колоректального рака - их воздействием на метаболизм и выведение желчных кислот ( Vessey, 1987 ; Дильман и др., 1990 ; Beral et al., 1999 ). Менее однозначны объяснения и предположения относительно увеличения частоты гепатоцеллюлярного рака у женщин, получавших контрацептивы: не исключено, что в данном случае играет роль собственный инициирующий и промоторный эффект этих сте- роидных препаратов, что находит определенное подтверждение и в эксперименте ( Shimomura et al, 1992 ; Yager et al., 1994 ). Смертность от рака шейки матки , как полагают, возрастает и от прямого контакта контрацептивов с клетками шеечного эпителия, и от сочетания эффекта этих препаратов с влиянием других факторов риска, в частности вирусов папилломы и табачного дыма ( Beral et at, 1999 ). В предыдущем разделе отмечалось, что сочетание продолжительного курения и приема стероидных контрацептивов повышает частоту повреждений ДНК и концентрацию ее аддуктов в шейке матки ( King et al., 1994 ). Вполне возможно, что такой генотоксический вариант присущ и тем случаям рака молочной железы, которые выявляются у женщин, начинающих принимать данные препараты в возрасте до 25 и особенно до 18 лет ( Brinton et al, 1995 ), поскольку в целом частота возникновения данного заболевания и смертность от него при использовании контрацептивов не меняются ( Beral et al., 1999 ; IARC Monographs.., 1999 ). В дальнейшем предстоит выяснить, какова роль химического состава данных лекарственных средств в описываемых изменениях, поскольку их прогестиновый компонент нередко варьирует, а в отношении эстрогенного компонента (представленного чаще всего этинилэстрадиолом) наблюдается четкая тенденция к снижению его дозы (от 50 мкг в препаратах первой генерации до 20-30 мкг в новых), что соответственно сопровождается уменьшением их эстрогенной (канцерогенной?) активности. Так называемая остаточная эстрогенная активность имеется в антиэстрогенах типа тамоксифена .
