Возрастные нарушения жирового и углеводного обмена
Нарушения жироуглеводного обмена, которые формируются с возрастом и проявляются снижением толерантности к углеводам , гиперлипидемией , прибавкой массы тела преимущественно за счет жирового компонента, склонностью к верхнему (андроидному) типу жироотложения , гиперинсулинемией и инсулинорезистентностью , являются достаточно легко обнаруживаемым в клинических условиях проявлением свойственных старению нарушений в деятельности энергетического или метаболического гомеостата. Основными "структурными" (субстратными и регуляторными) элементами последнего являются глюкоза, жирные кислоты, инсулин и гормон роста, хотя, как отмечалось, глюкокортикоиды (и, естественно, не только они) также участвуют в его функционировании.
Не останавливаясь здесь на многочисленных и важных деталях, отметим основное, что заслуживает внимания применительно к проблеме опухолевого роста. В частности, уже в возрасте 30-40 лет выявляются, а позднее прогрессируют признаки снижения чувствительности гипоталамических центров к торможению глюкозой , регулирующих продукцию гормона роста (СТГ) . На определенном этапе это способствует гиперпродукции соматотропина и усилению его влияния на периферические ткани, что является одной из причин ослабления использования в последних глюкозы и развития инсулинорезистентности . В условиях недостаточной утилизации глюкозы основным энергетическим субстратом в соответствии с функционированием цикла Рэндла становятся свободные жирные кислоты . Избыточное использование последних порождает вторичное (и свойственное более пожилому возрасту) угнетение секреции гормона роста, ведущее к дальнейшему накоплению жира в верхней части туловища. В совокупности с другими перечисленными метаболическими нарушениями, включая ожирение как вариант макросомии и гиперлипидемию , эта ситуация способствует угнетению клеточного иммунитета - метаболической иммунодепрессии как важному компоненту синдрома гормонально- метаболической предрасположенности к развитию злокачественных новообразований ( Дильман, 1987 , Дильман, 1994 ; Бобров и др., 1992 ; Берштейн, 1997 ).
Активно обсуждаемый Х-синдром ( Reaven, 1995 ), который нередко рассматривается как метаболический предшественник и иных основных неинфекционных заболеваний, в частности инсулиннезависимого сахарного диабета (СД2) , атеросклероза , гипертонической болезни , по своим проявлениям по существу соответствует вышеописанной картине. В развитии гиперинсулинемии и инсулинорезистентности, которые являются важнейшими составляющими Х-синдрома, большую роль (в том числе и у онкологических больных) играют изменения в функционировании рецепторов т. н. активаторов пролифераторов пероксисом ( PPAR ) и в секреции фактора некроза опухолей TNF ( Noguchi, 1998 ). Инсулин наряду с упоминавшимися ранее ИФР формирует как митогенную, так и (в большей степени, чем ИФР) метаболическую платформу, создающую благоприятную ситуацию для стадии промоции опухолевого роста. В связи с этим, в частности, обращается внимание на самостоятельную (независимую от избыточной массы тела) роль гиперинсулинемии как фактора риска в развитии целого ряда опухолей ( Yam et al., 1996 ; Гамаюнова и др., 1987 ), причем существенно, что избыточная продукция инсулина может соответствующим образом модифицировать и стероидогенез - как за счет прямого влияния на синтез стероидов в яичниках, так и путем угнетения продукции половые гормоны связывающего глобулина в печени и последующего увеличения в крови концентрации свободного эстрадиола ( Nestler, 1993 ; Берштейн, 1997 ; Poretzky et al., 1999 ). К анализируемой проблеме имеет отношение и то обстоятельство, что распространенность нередко сочетающегося с гиперинсулинемией сахарного диабета второго типа среди больных рядом злокачественных опухолей выражена в большей степени, чем в общей популяции ( Weiderpass et al., 1997 ), и что скрининг таких новообразований, как рак эндометрия , среди больных сахарным диабетом отличается значительной эффективностью ( Бохман, 1989 ; Gronross et aL, 1993 ). При этом выраженность гиперинсулинемии у больных различными опухолями может определяться различными факторами: например, при раке тела матки преимущественно конституциональными, а при постменопаузальном раке молочной железы - возрастным ( табл. 10 ). В целом возрастные изменения в основных эндокринных гомеостатических системах - независимо от того, выполняется при этом какая-то программа или они (наряду с некоторыми иными биохимическими реакциями, прежде всего неэнзиматической природы - типа усиленного гликозилирования) являются побочным продуктом последней ( Дильман, 1994 ; Голубев, 1996 ), способны создавать условия, благоприятствующие опухолевому росту. Тот смысл, который вкладывается в эти слова, и те механизмы, благодаря которым, как предполагается, реализуются эти условия, в частности усиление пролиферации и угнетение клеточного иммунитета под влиянием формирующегося в позднем онтогенезе характерного набора гормонально-метаболических сдвигов ( Дильман, 1987 , Дильман, 1994 ), в каком-то смысле сродни упоминавшемуся ранее представлению о значении гормонов как "факторов, создающих условия для развития опухолей" (conditional factors, - Berenblum, 1978 ). В то же время существует принципиальное и важное отличие - в первом случае речь идет о едином наборе факторов риска для развития основных неинфекционных заболеваний человека, и применительно не только к канкрофилии, но и к таким состояниям, как атеросклероз, сахарный диабет пожилых, ожирение, пониженная сопротивляемость организма и некоторые другие, накапливающиеся сведения все больше это подтверждают ( Дильман, 1994 ; Bjorntorp, 1995 ; Reaven, 1995 ; Цырлина, Берштейн, 1998 ).
