Канцерогенез гормональный: генетичесская предрасположенность: введение
Имеющиеся данные показывают, что значительное число злокачественных опухолей, в отдельные этапы этиологии и патогенеза которых так или иначе вовлечены гормональные и метаболические факторы, имеет и "генетическую подложку". Пути и механизмы участия генетических факторов в процессе опухолевого роста могут быть достаточно многообразны, и, естественно, речь здесь пойдет лишь об отдельных аспектах проблемы, наиболее близких к основной задаче изложения. Применительно к экспериментальному гормональному канцерогенезу роль генетических факторов доказывается, в частности, той разницей в частоте появления эстрогениндуцированных новообразований молочной железы и матки, которая обнаруживается при введении этих гормонов мышам и крысам различных линий. Одно из объяснений полового диморфизма, нередко проявляющегося различиями в частоте формирования опухолей одной и той же локализации у особей мужского и женского рода и в эксперименте, и в клинике, также имеет генетическую природу. Как само функционирование эндокринных гомеостатов, так и их регуляция - в немалой степени объект для генетических влияний. Это подтверждается, в частности, результатами исследования, недавно выполненного на однояйцевых (монозиготных) и двуяйцевых (дизиготных) близнецах (первые практически идентичны генетически, в то время как вторые сходны между собой не более, чем обыкновенные сибсы, что позволяет, сравнивая такие группы, сопоставить роль генетических факторов и факторов внешней среды, - см.: Харрисон и др., 1979 ). При подобном анализе оказалось, что срок наступления как естественной, так и хирургической (связанной с заболеванием фибромиомой матки и метрорагиями) менопаузы на 55-69 % обусловлен генетическими факторами и, возможно, специальными генами, контролирующими прекращение репродуктивной функции и соответственно косвенно - частоту возникновения некоторых гормонозависимых опухолей ( Snieder et al., 1998 ). Отличаются между собой по генетической сцепленности случаи выявления таких опухолей в отдельных семьях: считается, что редкое возникновение спорадических новообразований у кровных родственников меньше связано с генетическими факторами, чем развитие т.н. семейных синдромов, которых насчитывается около 35 . Среди последних могут быть выделены синдромы, наследуемые по аутосомно-рецессивному принципу (например, атаксия-телеангиэктазия , при которой существенно возрастает риск развития, в частности, рака молочной железы и рака эндометрия ), и синдромы, наследуемые по аутосомно-доминантному механизму. В последнюю группу наряду с другими новообразованиями входят некоторые формы рака предстательной железы , множественные эндокринные неоплазии типа 1 и 2 ( MEN-1 , MEN-2 ) и особые сочетания рака молочной железы с раком яичников или с другими опухолями (прежде всего раком поджелудочной железы ), в возникновение которых вовлечены соответственно гены-супрессоры BRCA1 и BRCA2. К числу заслуживающих упоминания особенностей BRCA-новообразований и ассоциированных с ними факторов относятся, в частности: преимущественное выявление таких опухолей в молодом и относительно молодом возрасте, т. е. главным образом на фоне сохраненной репродуктивной функции ; отсутствие четкой связи или тенденция к низкому содержанию рецепторов стероидных гормонов в опухолевой ткани (см. гл.6 ); рождение носителей генов BRCA1 и BRCA2 с меньшей, чем обычно, массой тела ( Jernstrom et al., 1998 ; см. также КАНЦЕРОГЕНЕЗ ГОРМОНАЛЬНЫЙ: ЭФФЕКТЫ ГОРМОНОВ НА РАННИХ СТАДИЯХ РАЗВИТИЯ ); меньшая частота обнаружения подобных опухолей у курящих , что, как предполагается, связано, с одной стороны, с влиянием курения на метаболизм эстрогенов ( Brunei et al., 1998 , а с другой - со способностью эстрогенов индуцировать экспрессию мРНК BRCA1 и BRCA2 в клеточных линиях рака молочной железы ( Spillman, Bowcock, 1996 ). При попытках поиска генов предрасположенности к развитию злокачественных новообразований и приравнивания последних к некоторым другим полигенным заболеваниям ( Dean, 1998 ) не всегда учитывается, что в случае гормонозависимых опухолей существует специфическая особенность, которая стала приниматься во внимание относительно недавно. Речь идет об аллельной вариабельности (полиморфизме) генов стероидогенеза и метаболизма стероидов, которая может служить основой усиленной продукции некоторых гормонов (в частности, эстрогенов) в специализированных эндокринных клетках и вне их и - как следствие - быть источником избыточной гормональной стимуляции тканей-мишеней ( Feigelson et al., 1998 ; Берштейн, Имянитов 1999 ).
Генетические факторы характеризуются различной значимостью: от генов с высокой пенетрантностью (сочетающихся с очень высокой степенью онкологического риска) до кажущихся менее существенными отклонений на уровне аллельного полиморфизма. Тем не менее, как видно из представленных ниже примеров, полиморфизм генов ферментов стероидогенеза и метаболизма стероидов, особенно в тех случаях, когда носительство различных его вариантов комбинируется между собой или с другими не менее важными параметрами, принадлежит к числу показателей, заслуживающих внимания, изучения и, возможно, - в будущем - включения в набор тестов для выявления повышенного онкологического риска. Представляется весьма перспективным сопоставление определенных генотипических характеристик с их фенотипическими проявлениями на уровне некоторых гормонально- метаболических показателей (как, например, в последнем случае, касающемся рака предстательной железы). Пока неясно, имеется ли какая- либо связь особенностей аллельного полиморфизма генов стероидогенеза, а также генов, контролирующих развитие инсулинорезистентности (например, гена гликогенсинтетазы, гексокиназы II, промотора гена фактора некроза опухолей и др., с формированием условий для преимущественной реализации одного из двух основных типов гормонального канцеро-генеза - промоторного или генотоксического. В то же время есть основания полагать, что наряду с возрастными особенностями организма одним из модификаторов этого процесса может быть и влияние экзогенных факторов, т. е. факторов внешней среды. Этот вопрос рассматривается в следующей главе.
