Гормональный канцерогенез: профилактика: реалии сегодняшнего дня
Меры профилактики, которые будут кратко рассмотрены в этом разделе, могут быть условно подразделены на две группы. Первая из них, по сути дела, - это такой "образ жизни" или те средства воздействия, полезность которых вытекает из данных эпидемиологических исследований. Некоторые из них, в частности особенности питания, уже так или иначе упоминались, важность других ( ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и одновременно ингибиторов ангиогенеза ) как средств, снижающих риск развития опухолей репродуктивной системы, показана относительно недавно и выявлена в клинических наблюдениях достаточно случайно ( Lever et al, 1998 ), о третьих ( пероральных контрацептивах ) уже говорилось неоднократно и достаточно подробно ( Vessey, 1987, четвертые всегда "находились рядом", но в отношении их периодически и заслуженно отмечается концентрация новой волны внимания. Среди последних важное место занимают уровень физической активности и индивидуально предпринимаемые меры по его поддержанию.
Перейдем теперь ко второй группе средств антигормональной онкопрофилактики, реально дошедших до стадии клинических испытаний. Часть из них менее известна, - возможно, в силу малой масштабности самих исследований; одно реализуется на основе идеи "блокады и последующей компенсации", предложенной Пайком ( Spicer, Pike, 1994 ). Его конечная цель - предупреждение возникновения рака молочной железы, а промежуточная - снижение плотности ткани органа на маммограммах. К испытанию привлекаются женщины репродуктивного возраста, которым на протяжении 12-24 мес ежемесячно вводится деслорелин (агонист гонадотропин-рилизинг гормона ), в результате чего блокируется овуляция и концентрация эстрадиола и прогестерона в крови снижается до менопаузального уровня. Ежедневно назначаются малые дозы эстрадиола и тестостерона (носовые ингаляции или пластырь) для сохранения плотности костной ткани, оптимального содержания холестерина в сыворотке и стимуляции либидо, и, кроме того, по циклической схеме каждые 3 мес пробанды принимают прогестины в целях профилактики рака эндометрия. О каких-то результатах этого исследования пока говорить рано, но, по расчетным данным, представленным авторами идеи, при таком подходе можно снизить риск развития рака молочной железы при 5-летней продолжительности лечения на 38, а при 15-летней - на 80 %. В качестве небольшой ремарки можно отметить, что отношение к циклическому назначению прогестинов как средству предупреждения рака тела матки при приеме эстрогенов неоднозначно ( Weiderpass et al., 1999 ), а при их назначении в постоянном режиме может "пострадать" основная идея Пайка из-за уже многократно упоминавшейся способности прогестерона усиливать пролиферативный эффект эстрогенов на маммарный эпителий.
Другое малоизвестное клиническое испытание, начатое, правда, еще в 1995 г., - применение ингибитора 5альфа-редуктазы (т.е. фермента, катализирующего превращение тестостерона в дигидротестостерон) в целях предупреждения развития рака предстательной железы . Планируется (с учетом использования плацебо) вовлечь в рандомизированное исследование 18000 мужчин в возрасте старше 55 лет. Препарат ( финастерид ) назначается по 5 мг/день сроком на 7 лет, оценка результатов - по данным биопсии предстательной железы ( Bernstein et al., 1997 ). Очевидно, что в данной работе не учитывается возможная роль эстрогенного компонента в патогенезе заболевания, отмечавшаяся в гл. 7 .
Наибольшее и понятное из предыдущего изложения внимание привлекают к себе испытания, в которых для профилактики возникновения рака молочной железы используются антиэстрогены, прежде всего тамоксифен . Не ставя перед собой задачу подробного их обсуждения, кратко остановимся лишь на основных и принципиальных моментах, затрагивающих не только вопросы профилактики, но и саму проблему гормонального канцерогенеза. На сегодняшний день известно, что из трех исследований такого рода, проводимых с тамоксифеном, - американо-канадского (рук. В. Fisher), британского (рук. Т. Powles) и итальянского (рук. U. Veronesi) - успешным оказалось лишь первое ( Fisher et al., 1998 ; Jordan, Morrow, 1999 ). В каждом из этих двойных "слепых" испытаний проводилась рандомизация пробандов на группы "тамоксифен" и "плацебо", но объемы исследования, некоторые принципы его выполнения и отбор кандидатов для включения в программу были совершенно различными. Так, британское исследование суммарно включало около 2500 женщин в возрасте 30-70 лет, основным критерием для отбора служило наличие 1-2 родственников, болевших раком молочной железы, и не запрещалось проведение ЭЗТ в менопаузе. В итальянское испытание было исходно включено свыше 5000 женщин, которые ранее подвергались гистерэктомии (а иногда и овариэктомии) и которым также не возбранялось пользоваться ЭЗТ; более 1400 участниц отказались от приема препарата на достаточно ранних этапах, и 5-летний курс завершили лишь около 150 человек. Американо-канадское исследование оказалось самым масштабным (суммарно свыше 13300 человек), применение ЭЗТ считалось недопустимым нарушением протокола, возраст пробандов колебался от 35 до 70 лет. За основу отбора кандидаток для исследования в этой программе был принят метод Гэйла, опирающийся на наличие в анамнезе "главных" факторов риска рака молочной железы ( Gail et al, 1989 ; гл.7 ; табл.22 ). Существенно, что упомянутое число кандидаток было отобрано из 98000 опрошенных женщин; это соответствует тому факту, что частота распространения "нужных" факторов риска в популяции, к счастью, не столь велика ( Jordan, Morrow, 1999 ). В результате проведенной работы выяснилось, что в группе женщин, получавших тамоксифен, риск развития и инвазивного и неинвазивного рака молочной железы снизился практически в 2 раза, причем примерно одинаково у лиц репродуктивного и менопаузального возраста. Важнейшее наблюдение (формально сходное с ситуацией, наблюдаемой при назначении тамоксифена в целях адъювантной терапии больных раком молочной железы, - ( Семиглазов, 1998 ) сводилось к тому, что тамоксифен задерживал лишь развитие новообразований, содержащих рецепторы эстрогенов , и не оказывал влияния на возникновение ЭР--опухолей. Как и можно было ожидать , у группы женщин, принимавших тамоксифен, увеличивался риск развития рака эндометрия (в среднем в 2.5 раза, а в возрасте старше 50 лет в 4 раза), а также тромбоза глубоких вен и легочных эмболов и отмечалась тенденция к ослаблению проявлений остеопороза ( Fisher et al., 1998 ). Так как риск развития не только рака эндометрия и других перечисленных осложнений, но и инсультов, катаракты и т. д. у пожилых женщин был существенно выше, чем у женщин с сохраненным менструальным циклом, было предложено ограничить профилактическое назначение тамоксифена возрастом младше 50 лет ( Gail et al., 1999 ). Это, однако, не нашло поддержки, по крайней мере в США, поскольку, как следует из данных анализируемого исследования, плюсы от приема препарата существенно превосходят его возможные минусы. На этом основании делается вывод о том, что результаты, полученные группой Б. Фишера, по сути дела, "раз и навсегда доказали реальность химиопрофилактики гормонозависимых опухолей у человека, и в этом смысле применение тамоксифена с означенной целью - своеобразная веха в истории и практике медицины" ( Lippman, Brown, 1999 ). Ближайшие несколько лет, очевидно, позволят оценить справедливость такого заключения. Нестандартность антиэстрогенов - к которым принадлежит тамоксифен - как группы лекарственных средств состоит в том, что, будучи действительно антиэстрогенами по влиянию на некоторые органы и ткани, для других они являются эстрогенами или эстрогеноподобными соединениями. Это очевидно как из предыдущей фразы, так и из многих других примеров, приведших, как уже говорилось, к целенаправленному поиску селективных модуляторов эстрогенных рецепторов ( SERM ). Введение подобного термина оправдано и тем, что антиэстрогены могут избирательно блокировать взаимодействие рецептора и лиганда, и тем, что в некоторых тканях они ведут себя не как антагонисты, а как агонисты эстрогенного действия, и, наконец, тем, что в настоящее время в тканях-мишенях выявлен не один рецептор эстрогенов , а два - а и р. Хотя именно в последнем вопросе - вовлечены ли и в какой степени в реализацию эффекта различных антиэстрогенов новые эстрогенные рецепторы- р - согласия пока не достигнуто ( Jordan, Morrow, 1999 ). Селективное влияние этих соединений на различные чувствительные к эстрогенам ткани и процессы продемонстрировано неоднократно и надежно, и это непосредственно относится и к гормональному канцерогенезу, и к его профилактике. В этом плане особое значение придается результатам изучения ралоксифена , который в отличие от тамоксифена является производным не трифенил этилена, а бензотиофена. В отличие же от тамоксифена ралоксифен (что значительно существеннее) не является гепатоканцерогеном у грызунов и не оказывает стимулирующего влияния на эндометрий, сохраняя в то же время способность воздействовать на костную ткань и липидный обмен в эстрогеноподобной манере ( Sato et al., 1996 ). В результате проводимого с 1994 г. многоцентрового исследования, в котором ралоксифен или плацебо назначались лицам, страдающим остеопорозом (суммарно 7705 человек), наблюдалось не только повышение плотности костной ткани, но и значимое - в 4 раза - снижение риска развития рака молочной железы , в то время как увеличения числа случаев рака тела матки обнаружено не было ( Cummings et al, 1999 ). Естественно, что такие результаты практически вынудили приступить к организации специального кооперированного испытания (STAR), в котором планируется сравнить эффективность тамоксифена и ралоксифена как средств для профилактики рака молочной железы и привлечь с этой целью 22000 женщин ( Jordan, Morrow, 1999 ). Однако особенно важным представляется тот факт, что в упомянутом исследовании ( Cummings et al., 1999 ) ралоксифен, подобно тамоксифену, снижал риск возникновения только ЭР+-опухо-лей, не изменяя частоту появления новообразований, не содержащих эстрогенных рецепторов . Это может служить основанием для постановки нескольких вопросов, а также для предварительных выводов. В частности, в гл. 5 говорилось о том, что механизм, с помощью которого тамоксифен как соединение с остаточной эстрогенной активностью индуцирует опухоли эндометрия, возможно, вовлекает два компонента - промоторный (опосредуемый преимущественно через ЭР) и генотоксический. Означает ли это, что вышеупомянутый профилактический эффект тамоксифена в отношении развития опухолей опухолейнноэстрогенной-**
