Тамоксифен и канцерогенез гормональный
Этому препарату, широко и заслуженно используемому в клинической онкологии ( Howell et al., 1997 ; Семиглазов, 1998 ), посвящены тысячи страниц и несколько специальных монографий (см., например: Jordan, 1994 ). Не останавливаясь здесь на чисто прикладных вопросах, подчеркнем, что применительно к проблеме гормонального канцерогенеза тамоксифен привлекает к себе внимание в нескольких отношениях. Прежде всего речь идет о том, может ли он вызывать опухоли у человека и каков механизм этого процесса. Следует напомнить, что у животных, в частности у крыс, тамоксифен является достаточно мощным гепатоканцерогеном , способным индуцировать пренеопластические изменения в печени уже через 2 нед от начала введения препарата. В этом случае предполагается, что канцерогенность тамоксифена коррелирует с его мутагенностью (способностью подвергаться метаболической активации с образованием электрофильных алки-лирующих соединений, которые вызывают повреждение ДНК, регистрируемое, в частности, по формированию ее аддуктов) ( Williams et aL, 1996 ). Образование аддуктов метаболитов тамоксифена с ДНК у грызунов носит тканеспецифический характер, поскольку в отличие от печени в почках и матке крыс установить присутствие подобных аддуктов не удается или они обнаруживаются там в достаточно низкой концентрации ( Li et al., 1997 ). В то же время обращается внимание на то обстоятельство, что в присутствии пероксидазы и перекиси водорода метаболит тамоксифена 4-гидрокситамокси- фен, который образуется в печени и затем накапливается в матке крыс, может индуцировать и в последней формирование аддуктов с ДНК ( Pathak et al., 1996 ), и, следовательно, не исключено, что при определенных условиях вполне возможен такой путь влияния тамоксифена не только в печени.
У человека при использовании данного препарата (речь, по существу, идет о группе женщин, получавших тамоксифен в целях лечения рака молочной железы, а в последние годы и для его профилактики, в отличие от крыс никакой "эпидемии" (см.: O'Regan, Jordan, 1999 ) гепатоцеллюлярного рака не обнаружено. Тем не менее по представлению экспертов МАИР ( IARC Monographs.., 1996 ) при оценке канцерогенности этого лекарственного средства сделан вывод о необходимости отнесения его к группе 1 (такая категория подразумевает наличие достаточных свидетельств, подтверждающих способность индуцировать опухоли). Основания к последнему заключению (несмотря на многочисленные указания на снижение частоты билатерального рака молочной железы после приема тамоксифена, уменьшение под его влиянием концентрации ИФР-1 , ограничение процесса передачи сигнала через рецепторы эстрогенов и целый ряд иных позитивных моментов) хорошо известны: это статистически достоверное повышение риска развития "тамоксифениндуцированного" рака эндометрия ( Pomander et al, 1989 ; IARC Monographs.., 1996 ). Хотя данный факт признается практически всеми исследователями и понятно, что он, помимо прочего, указывает на определенные различия в эстрогенозависимости эндометрия и эпителия молочных желез и в патогенезе возникающих в них опухолей , выделяются две основные позиции в отношении объяснения причин возникновения такого рода случаев новообразований тела матки. В соответствии с первой из них индуцированный тамоксифеном рак эндометрия есть следствие гормональных (прежде всего эстрогенных) свойств препарата, а в соответствии со второй - его генотоксических свойств, т.е. способности к повреждению ДНК. Так, показано, что при достаточно длительном приеме тамоксифена увеличивается толщина эндометрия и возрастает частота миом матки (см. обзор: IARC Monographs, 1996 ), а по данным, собранным при нашем участии (см.: Бахидзе и др., 1998 ), - усиливается секреторная активность клеток эндоцервикса и эстрогенная насыщенность вагинальных мазков. Не исключено, что такой способ воздействия тамоксифена может способствовать более быстрому прогрессированию оккультных опухолей эндометрия, т. е. выявлению предсуществовавших карцином, хотя фактор времени вряд ли играет при этом решающую роль и нет оснований отвергать возможность развития новообразований de novo.
По другим наблюдениям, в лейкоцитах и эндометрии женщин, длительно получавших тамоксифен, удается выявить присутствие его аддуктов с ДНК ( Hemminki et al., 1997 ), и это связывают с некоторыми сообщениями о развитии под влиянием тамоксифена преимущественно низкодифференцированных опухолей эндометрия с плохим прогнозом ( Magriples et al, 1993 ) и с измененным (отличающимся от того, который выявляется в спорадических новообразованиях) спектром мутаций в гене р53 ( Welsh et al., 1997 ). Несмотря на то что практически по всем перечисленным позициям имеются сообщения и прямо противоположного характера ( Assikis et al., 1996 ; Phillips et al., 1996 ), на данном этапе, вероятно, можно допустить, что оба варианта тамоксифениндуцированного гормонального канцерогенеза (подобно тому, как это обсуждалось применительно к эстрогенам, - см. гл. 2 ) могут комбинироваться друг с другом, приводя к возникновению опухолей с заметным разнообразием индивидуальных свойств. Более выраженный сдвиг в сторону того или иного варианта вызванного тамоксифеном канцерогенеза возможен под воздействием некоторых дополнительных факторов, в частности курения (см. выше), наличия у пробандов избыточной массы ( Bernstein et al., 1999 ), определенного типа жироотложения, сахарного диабета 2 типа (с присущим двум последним характерным набором гормонально- метаболических нарушений, что нуждается в дополнительном изучении. Имеет значение также тот факт, что в процессе приема тамоксифена может меняться соотношение клеточных клонов, чувствительных к тамоксифену как к антиэстрогену или как к эстрогену, в пользу второго из них, и это дополнительно повышает канцерогенный потенциал данного лекарственного средства ( IARC Monographs.., 1996 ; О'Regan, Jordan, 1999 ).
