Рак и системы репарации: введение
1993 г. оказался весьма плодотворным для выявления взаимосвязи между репарацией ДНК и канцерогенезом .
Независимые исследования двух групп [ Fishel R., Lescoe M.K., et al. 1993 , Leach F.S. Nicolaides N C., et al., 1993 , Parson R., Li G.-M., et al., 1993 , Aaltonen L.A., Peltomaki P., et al., 1993 ], одну из которых возглавили Р.Колоднер и Р.Фишель, а другую - А.Делашапель и Б.Фогельштейн, привели к открытию ряда генов, ответственных за так называемый наследственный неполипозный рак толстой кишки ( ННРТК ) у человека. Как оказалось, эти гены контролируют систему коррекции неспаренных оснований (КНО) ДНК у человека. Вместе с открытием причины возникновения пигментной ксеродермы (повышенной чувствительности кожи человека, к действию УФ-облучения , способной привести к раку кожи ) как последствия повреждения системы эксцизионной репарации нуклеотидов ( ЭРН ) в ДНК, данные о роли КНО окончательно подтвердили предположение о том, что ослабленная репарация ДНК может ускорить развитие ракового заболевания.
Дополнительная информацию имеется в ряде обзоров, анализирующих как системы репарации ДНК на разных уровнях организации генетического материала [ Seeberg E., Eide F., Bjoras M., 1995 , Kolodner R., 1995 , Lehmann A.R., 19959 , Walker G., 1995 , Friedberg E.C., Walker G.C., ea., 1991 ], так и их взаимосвязь с генетическими заболеваниями [ Lehmann A.R., 1995 , Friedberg E.C., Walker G.C., ea., 1991 , Knudson A.G., 1991 , Barnes D.E., Lindahl T., ea., 1993 , Cleaver J.E., 1994 ].
Повреждение систем репарации приводит к резкому увеличению частот мутаций. Например, клетки рака толстой кишки проявляют высокую степень микростаеллитной нестабильности . При этом в них также в сотни раз повышается частота других мутаций, они имеют мутаторный фенотип . Далее см Отступление о скорости мутирования у бактерий
По крайней мере в одном из видов опухолей, (опухоль тостой кишки) в которой мутирован ген, ответственный за репарацию hMSH2 , мутации как раз и накапливаются в период сильно пониженной пролиферации. При этом скорость их накопления в несколько дестков и даже тысяч раз выше, чем в нормальных клетках.
Изменения систем репарации характерны, по-видимому, для относительно небольшой части новообразований. Однако при развитии некоторых форм опухолей они могут играть основополагающую роль. Так, врожденные дефекты генов, продукты которых ответственны за эксцизионную репарацию ДНК , вызывают пигментную ксеродерму - синдром, характеризующийся развитием множественных опухолей кожи в местах, подвергающихся солнечному облучению [ Cleaver, ea 1968 ]. Интересно, что, несмотря на участие эксцизионной репарации в исправлении дефектов, вызванных не только УФ-облучением, но и самыми разными мутагенами/канцерогенами [ Bol, ea 1998 , De Vries, ea 1997 ], частота возникновения других форм опухолей при пигментной ксеродерме почти не увеличивается. При этом у трансгенных мышей с аналогичными дефектами системы эксцизионной репарации отмечается повышение частоты индукции химическими канцерогенами опухолей внутренних органов [ De Vries, ea 1997 ]. Преимущественное возникновение у пациентов с пигментной ксеродермой опухолей кожи может указывать на незначительную роль химических факторов, загрязняющих окружающую среду, в развитии новообразований у человека [ Lengauer, ea 1997 ].
Врожденные дефекты другой репарационной системы, исправляющей ошибки репликации ДНК, которые приводят к неспаренным основаниямй ("mismatch repair"), вызывают синдром Линча . Главной чертой этого синдрома является развитие опухолей толстого кишечника (так называемый " наследственный неполипозный колоректальный рак ") и/или опухолей яичника [ Lengauer, ea 1997 , Lynch, ea 1997 ]. (Преимущественное возникновение именно опухолей кишечника при дефектах этой системы репарации, возможно, связано с высочайшим пролиферативным потенциалом клеток на дне кишечных крипт, что, естественно, ведет и к более частому появлению ошибок репликации.) Идентифицированы четыре гена - MSH2 , MLH1 , PMS1 и PMS2 , инактивирующие мутации в которых приводят к этому состоянию [ Lynch, ea 1997 , Lynch, ea 1997 , Angioli, ea 1998 ]. Маркером инактивации любого из этих генов является легко выявляемая нестабильность микросателлитных последовательностей ДНК [ Lengauer, ea 1997 , Kolodner, ea 1996 ]. Нарушения в системе репарации неспаренных оснований характерны и для некоторых форм спорадических (ненаследственных) опухолей: они обнаруживаются в 13-15% опухолей толстой кишки, раков желудка и эндометрия, но значительно реже (менее 2%) в других новообразованиях [ Lengauer, ea 1997 ].
Предполагается, что нарушения в системе репарации двунитевых разрывов ДНК, осуществляемой путем гомологичной рекомбинации, также могут приводить к развитию определенных форм опухолей. На это указывает тот факт, что супрессорные белки BRCA1 и BRCA2 , герминальные мутации которых ответственны за наследственные формы рака молочной железы и рака яичников [ Lynch, ea 1997 , Angioli, ea 1998 , Blackwood, ea 1998 ], обладают способностью образовывать комплекс с белком RAD51 - гомологом бактериального белка RecA , ответственным за гомологичную рекомбинацию, а инактивация ("нокаут") генов BRCA1 и BRCA2 приводит к резкому повышению чувствительности к g-облучению [ Bertwistle, ea 1998 , Marmorstein, ea 1998 , Zhang, ea 1998 ]. Однако пока окончательно неясно, действительно ли канцерогенез при нарушениях функции BRCA1 и BRCA2 обусловлен именно этими, а не какими-то другими их активностями. В частности, следует заметить, что репарация двунитевых разрывов ДНК происходит в определенные периоды клеточного цикла, остановка в которых резко увеличивает эффективность процесса. Не исключено, что способность белка BRCA1 повышать экспрессию p21WAF1/CIP1 через р53-зависимые и р53-независимые механизмы [ Ouchi, ea 1998 , Zhang, ea 1998 ] и, наоборот, подавлять трансактивационную способность белка Myc [ Wang, ea 1998 ] направлена именно на остановку клеточного цикла в поврежденных клетках.
Если нарушения репарационных систем и связанная с ними "нуклеотидная нестабильность" причастны к развитию относительно небольшого числа определенных форм опухолей, то "хромосомная нестабильность", вытекающая из нарушений нормальной регуляции клеточного цикла, характерна, по всей видимости, для подавляющего большинства солидных опухолей .
