Наследственный неполипозный рак толстой и ободочной кишки (РОПК, HNPCC)

РОПК занимает первое место в списке онкологических заболеваний пищеварительного тракта. По разным оценкам, 15-35% его случаев связаны с мутациями в одиночных генах и характеризуются аутосомным доминантным или рецессивным характером наследования [ Boland, ea 2004 ]. Среди наследственных форм 70-80% вызваны нарушением функций apc (adenomatous polyposis coli) гена , которое вызывает FAP, переходящий в рак, а 1-3% представляют наследственный неполипозный РОПК , обусловленный мутациями в генах системы репарации гетеродуплексов. В 2002г. появилось сообщение о семье, в которой три человека с многочисленными аденомами и карциномами прямой кишки не несли наследственных мутаций в гене apc [ Al-Tassan, ea 2002 ]. Среди инактивирующих соматических мутаций этого гена в опухолях было обнаружено большое количество мутаций G-T , что позволило предположить нарушение репарации 8-oxoGua . Секвенирование ogg1 гена , mutyh и nudt1 показало, что все больные были составными гетерозиготами по гену mutyh и несли два мутантных аллеля, Y265C и G382D. Исследование гомолога Eco-MutY с соответствующими заменами (Y82C и G253D) показало значительное снижение ДНК-гликозилазной активности по сравнению с ферментом дикого типа. Структура комплекса Bst-MutY с ДНК показывает, что остаток Tyr, соответствующий Tyr265 в MUTYH, вклинивается в спираль ДНК и необходим для ее излома и выворачивания расщепляемого звена dAdo, а остаток Gly, соответствующий Gly382 в MUTYH, необходим для корректной организации одной из петель фермента, взаимодействующих с сахарофосфатным остовом ДНК [ Fromme, ea 2004 ]. Таким образом, мутации гена mutyh, ассоциированные с FAP, приводят к синтезу нефункционального варианта ДНК-гликозилазы, в котором отсутствуют аминокислотные остатки, необходимые для образования корректного фермент-субстратного комплекса.

Ссылки: