MUTYH ДНК-гликозилаза и семейный аденоматозный полипоз
Первым открытым наследственным заболеванием, связанным с дефицитом ДНК-гликозилаз , стал семейный аденоматозный полипоз (FAP) приводящий к раку ободочной и прямой кишки (РОПК) [ Al-Tassan, ea 2002 ].
Мутации в гене mutyh исследовались для многих групп пациентов с проявлением FAP в отсутствие наследственных мутаций apc. Примерно в 25% случаев такие больные несут биаллельные мутации в mutyh гене [ Halford, ea 2003 , Sampson, ea 2005 ]. Для небольшого процента больных, у которых РОПК развивается в отсутствие предшествующего полипоза, также показано наличие биаллельных мутаций mutyh [ Halford, ea 2003 ]. Кроме инактивирующих мутаций в гене apc, у некоторых MUTYH- дефицитных пациентов были обнаружены мутации G-T в кодоне 12 гена K-ras, очень часто встречающиеся во многих типах опухолей. Поиски возможной ассоциации наследственных мутаций в гене mutyh и развитием онкологических заболеваний, отличных от РОПК, дают в основном отрицательный результат.
В то время как варианты Y165C и G382D наиболее распространены в популяциях европейского происхождения, всего на сегодняшний день обнаружено более 30 мутаций гена mutyh, приводящих к изменению последовательности белка и с большой долей вероятности вовлеченных в патогенез [ Sampson, ea 2005 ]. Функциональному анализу до сих пор подверглись лишь 5 вариантов белка: Y165C, G382D, R227W, R231L и V232F, из которых лучше всего исследованы первые два. Как упоминалось выше, первоначально были исследованы соответствующие им варианты MutY Y82C и G253D, также изучали аналогичные им варианты (Y150C, G365D) белка mMUTYH. Оба варианта обладают сниженной ДНК-гликозилазной активностью и, в отличие от белка дикого типа, не стимулируются AP-эндонуклеазой [ Pope, ea 2005 , Chmiel, ea 2003 ]. Рекомбинантный белок hMUTYH при введении замен Y165C и G382D теряет способность связывать субстратную ДНК [ Wooden, ea 2004 ]. Для вариантов R227W, R231L и V232F также показано уменьшение связывания и ДНК-гликозилазной активности, однако более вероятно, что потеря их функциональности связана с нарушением взаимодействия между MUTYH и белком системы репарации гетеродуплексов MSH6 [ Bai, ea 2005 ]. Также ослаблена способность всех этих вариантов MUTYH комплементировать мутаторный фенотип штаммов E.coli fpg mutY [ Bai, ea 2005 , Wooden, ea 2004 ].
