Рак груди: роль ошибок репликации
Линкерным анализом по 2p15p16 был маркирован ген, ответственный за наследственную предрасположенность к раку в ряде семей с наследственным неполипозным раком прямой кишки ( HNPCC ) [ Peltomaki P., Aaltonen L.A., ea, 1993 ]. Интересно то, что ни семейные, ни спорадические случаи рака прямой кишки не демонстрируют LOH при маркировании 2ой хромосомы. Вместо этого многие наследственные семейные раковые заболевания характеризовались множественными нарушениями в коротких повторяющихся последовательностях ДНК ( микросателлитах ), что предполагает, что при развитии опухоли имеют место многочисленные ошибки репликации. Этот фенотип был назван RER*5+ *и в опухоли с этим фенотипом значительно реже выявляется LOH [ Aaltonen L.A., Peltomaki P., ea, 1993 , Thibodeau S.N., Bren G., ea, 1993 ]. Это предполагает новый механизм канцерогенеза, отличный от того, который опосредуется классическими генами-супрессорами опухолей.
Открытие [ Strand M., Prolla T.A., ea, 1993 ] подобной дестабилизации микросателлитных повторов в дрожжевых клетках, несущих мутации в каждом из трех идентифицированных генов, вовлеченных в mismatch-репарацию ДНК ( PMS1 , MLH1 , * 1MSH2 ) ведет к идентификации человеческого гомолога MSH2 , как гена определяющего HNPCC [ Radman M., Wagner R.,1993 ]. Однако ясно, что история *MSH2 напоминает верхушку айсберга. Достаточно только обратить внимание на разнообразие системы mismatch репарации ДНК у мутанта HLC E.coli, чтобы осознать, что фенотип подобный НNPCC может возникать вследствие любой из ряда мутаций большого числа генов, участвующих в mismatch коррекции и это предположение было доказано недавней идентификацией мутации в человеческом гомологе LNH1 в семействе с HPCC, связанном с 3р. [ Bronner C.E., Baker S.M., ea, 1994 ] .
Фенотип RER*5+ *0был выявлен в 13 % " спорадических" пациентов с раком прямой кишки [ Aaltonen L.A., Peltomaki P., ea, 1993 ], что согласуется с оценками семейных случаев рака прямой кишки. Сходным образом при раке груди почти 10 % случаев имеют нестабильные микросателлиты [ Wooster R., Cleton-Jansen A.-M., ea, 1994 ]. Удивительно, что эта нестабильность главным образом наблюдается в триплетных повторах ( DM , AR , vWF ), гораздо реже в динуклеотидных повторах [ Han H.-J., Yanagisawa A., ea, 1993 ]. Взаимосвязь между фенотипом RER*5+ при раке груди и семейной историей или LOH в настоящее время неизвестна и требует дальнейших исследований.
