Канцерогенез гормональный: ксеноэстрогены
Не простым является вопрос о самостоятельной канцерогенной активности большой группы химических соединений, выявляемых в среде обитания человека, - ксеноэстрогенов. Эта группа не только велика, но и не однородна по структуре и особенно свойствам входящих в нее веществ, хотя некоторые элементы сходства между ними позволяют условно рассматривать их как одно целое.
Под термином "ксеноэстрогены" принято понимать в первую очередь органогалогены, к которым относятся, в частности, полихлорбифенилы , диоксины и диоксиноподобные вещества , некоторые пестициды и их производные, а также ряд других соединений ( Худолей, Мизгирев, 1996 ; Safe, McDougal, 1997 ). Часть из этих веществ имеет структурное сходство со стильбеновым эстрогеном диэтилстильбэстролом ( рис. 14 ). Подобные субстанции нередко называют также "эндокринными разрушителями" (endocrine disrupters, - см.: Keith, 1997 ) из-за их способности "разрывать" многие связи, присущие нормальному функционированию эндокринной системы. Особенностью таких соединений является крайне высокая токсичность, достаточно длительный период полураспада, попадание во внешнюю среду в результате активной промышленной деятельности, при производстве многих химических веществ и полимеров, сжигании осадков сточных вод, лесных пожарах и т. д. Контакт с органогалогенами сопровождается развитием разнообразных патологических состояний. В частности, диоксины и диоксиноподобные соединения вызывают повреждения и заболевания кожи и волосяного покрова (включая гиперпигментацию и гирсутизм), расстройства функций поджелудочной железы и печени, нейропсихические отклонения (ухудшение сна, депрессию, головные боли, ухудшение слуха, зрения и обоняния), целый ряд системных эффектов (похудание, гиперлипидемию , снижение либидо и т. п.). Часть органогалогенов, по данным Международного агентства по изучению рака (МАИР), признана канцерогенной для животных, а некоторые считаются безусловно канцерогенными и для человека ( Худолей, Мизгирев, 1996 ; Турусов и др., 1998 ). Прежде чем перейти к анализу имеющихся материалов о возможной связи ксеноэстрогенов с развитием новообразований в гормонозависимых тканях, необходимо подчеркнуть, что условно выделяют три основные точки приложения биохимических эффектов многих подобных субстанций: влияние на активность ферментов, ростовых факторов (включая цитокины) и гормонов. Что касается влияния на гормональный статус, то в этом случае отмечают способность органогалогенов, в частности диоксинов, изменять продукцию не только стероидов , но и тиреоидных гормонов , мелатонина , гастрина и инсулина ( Birnbaum, 1995 ), что не позволяет сводить их эффект только к про- или антиэстрогенному действию. Тем не менее именно этим свойствам ксеноэстрогенов уделяется наибольшее внимание, в том числе в связи с проблемой гормонального канцерогенеза. Среди всего многообразия таких соединений может быть выделено несколько "модельных", у которых эстрогеноподобный или, наоборот, антиэстрогенный эффект выявляется с большим постоянством. К числу первых относится" в частности, бифенол-А , Ко второй группе может быть причислен широкоизвестный 2,3,7,8-тетрахлордибензо-р-диоксин (ТХДД, или TCDD)
Влияние некоторых органогалогенов, опосредуемое изменением активности различных ферментов, может проявляться и на уровне метаболизма эстрогенов, способствуя образованию продуктов со свойствами, далекими от исходных свойств самих диоксинов и диоксиноподобных веществ. В частности, важная особенность ТХДД - его упоминавшаяся ранее способность индуцировать в некоторых тканях (в том числе в эпителии молочных желез) цитохромы 1А1 и 1В1, которые являются соответственно 2- и 4-гидроксилазой эстрогенов и катализируют образование 2- и 4-катехолэстрогенов ( Spink et a!,, 1998 ). Последние же, как уже неоднократно отмечалось, обладают и эстрогенной, и достаточно мощной канцерогенной активностью, сочетающейся с выраженным ДНК-повреждающим эффектом (см. гл.2 ). В то же время когда интактные и овариэктомированные крысы линии Спрейг-Доули в течение 30 нед получали ТХДД, генотоксическое повреждение печени, оцениваемое по содержанию в ней 8-гидроксидезоксигуанозина, было выражено только у первых, свидетельствуя, по мнению авторов работы, о ведущей роли в этом повреждении эндогенных эстрогенов, которые усиленно превращались в катехолэстрогены под влиянием ТХДД и способствовали гепатоканцерогенезу ( Tritscher et al., 1996 ).
