Канцерогенез гормональный: роль усиленной пролиферация в ткани-мишени
В работах Ли с соавт. основное внимание в течение многих лет сосредоточено вокруг проблемы рецепторопосредуемой пролиферации, индуцируемой эстрогенами в ткани-мишени. В качестве модели для исследований данная группа избрала почки самцов золотистых хомячков и развивающиеся в них новообразования ( Li, Li, 1990 ).
Метод доказательства роли усиленной гормональной стимуляции основывался на анализе изменений в ткани-мишени и сравнении канцерогенной, гормональной и митогенной активности тестируемых соединений ( Li et aI, 1995 ). Хотя идеального совпадения данных при этом получить не удалось, в отношении некоторых эстрогенов все-таки был сделан вывод о соответствии этих активностей ( табл. 2 ). В результате, несмотря на достаточно сильное возражение, сделанное за несколько лет до этого и сводящееся к указанию на отсутствие корреляции между эстрогенной и канцерогенной активностью у фторпроизводных эстрогенов ( Hey et aL, 1986 ), авторы пришли к заключению о том, что в почках хомячков отдельно взятые эстрогены канцерогенны в той степени, в какой они стимулируют пролиферацию клеток проксимальных почечных канальцев in vitro ( Li et al, 1995 ).
В то же время, понимая ответственность такого вывода, те же исследователи констатировали, что хотя "пролиферация необходима, она может быть недостаточна в этих условиях для неопластической трансформации", и предложили ряд добавлений к своей схеме. Прежде всего была отмечена важность цитотоксичности эстрогенов и соответственно повреждения клеток как почек, так и печени под их воздействием в качестве этапа, предшествующего злокачественной трансформации ( Li, Li, 1990 ; Li et al, 1995 ). Под цитотоксичностью авторы понимали, в частности, дефекты клеточного аппарата клетки, не связанные с непосредственным взаимодействием эстрогенов с ДНК, чему уделяли внимание и другие исследователи и о чем речь пойдет дальше. Кроме того, была подчеркнута и значимость динамики экспрессии некоторых протоонкогенов и генов-супрессоров в ткани почек в процессе индукции в ней опухолей под воздействием длительного введения эстрогенов ( Hou et аl., 1996 ). При этом хотя в первые 4 мес от начала введения эстрогенов не удалось выявить каких-либо различий в экспрессии упомянутых генов в сравнении с таковой в ткани почек животных, которым эстрогены не вводились, к 6 месяцам от начала введения эстрогенов в почках и в ткани сформировавшихся опухолей экспрессия гена c-myc возрастала соответственно в 4.1 и 6 раз, гена c-fos в 4.8 и 9.5 раза, гена c-jun в 5.1 и 7 раз и гена-супрессора р53 в 1.8 и 2 раза. Экспрессия рецессивного гена WT-1 к 6 месяцам от начала опыта практически не менялась, а в опухолевой ткани увеличилась в 8 раз. Объяснение этих результатов, предложенное авторами и сводящееся к тому, что подобные сдвиги создают оптимальные условия для пролиферации эпителия почечных канальцев под влиянием эстрогенов и для некоторых последовательных этапов, включающих вероятное развитие анеуплоидии и генетической нестабильности ( Hou et al, 1996 ), было определенным прогрессом по сравнению с взглядами, высказанными этой группой ранее ( Li, Li, 1990 ).
Ряд исследователей относятся к признанию ведущего значения усиленной пролиферации в индукции новообразований как к определенному недоразумению ( Farber, 1995 ; Sporn, 1996 ). При всей суровости такого заключения его важным аспектом применительно к проблеме гормонального канцерогенеза является указание на роль фазности интенсивности клеточного деления, когда непродолжительная стимуляция пролиферации может сменяться митосупрессией ( Sporn, 1996 ). Подобный вывод был сделан, в частности, при анализе изменений в печени, наблюдающихся при длительном введении этинилэстрадиола , который увеличивает число новообразований этого органа у крыс-самок. После "всплеска" пролиферации гепатоцитов к 7-му дню от начала введения эстрогена к 28 и 42-му дням опыта данный показатель был соответственно на 72 и 88 % ниже, чем в контроле, и это подтверждалось угнетением регенерации печени после частичной гепатэктомии у крыс, получавших этинилэстрадиол ( Yager et al., 1994 ). Особняком в этом ряду стоят вопросы, каким образом - прямо или опосредованно обеспечивается стимуляция пролиферации под влиянием эстрогенов в клетках-мишенях in vitro и чем объяснить индуцированное эстрадиолом угнетение пролиферации в клеточных линиях, не содержащих эстрогенные рецепторы ( Yoo et al., 1998 ).
В целом представленные материалы свидетельствуют о том, что равно неоправданно как преуменьшать значение усиленной пролиферации в гормональном (в частности, эстрогениндуцированном) канцерогеиезе, так и сводить дело только к ней. Те, кто это поняли своевременно, уделили в своих исследованиях особое внимание роли метаболизма эстрогенов и формированию в его процессе дериватов, обладающих Генотоксическими эффектами .
