Передача сигнала внутрь клетки и гормональный канцерогенез
Данный вопрос рассматривался в специальной работе ( Берштейн и др., 1993 ), хотя в последние годы произошло естественное накопление материала, в том числе и в отношении процесса гормонального канцерогенеза. В настоящее время считается, что помимо тирозинкиназного пути к индукции под влиянием ростовых факторов уже упоминавшейся митоген-активируемой протеинкиназы ( МАРК ) ( Kato et al., 1997 ) подключается и система рецепторов, сопряженных с G-белками (GPCR) . Это достигается, в частности, как показано группой А.Ульриха, фосфорилированием-трансактивацией рецепторов ЭФР под влиянием агонистов GPCR ( Daub et al., 1996 ), что, по сути дела, является возвращением к проблеме лиганднезависимой стимуляции рецепторов. В цепь перечисленных реакций включается набор малых GTPаз (типа р21Ras ) и больших (с молекулярной массой 80-90КД) G-белков , причем именно преимущественно последние вовлечены в передачу сигнала, индуцированного целым рядом пептидных гормонов. Не останавливаясь здесь на некоторых особенностях переноса сигнального импульса в нормальные и трансформированные ткани от инсулина и ИФР-I (см. гл 3 ), а также на системе, замыкающейся на протеинкиназу С -ионы кальция ( Авдонин, Ткачук, 1994 ), кратко упомянем лишь о возможной роли в гормональном канцерогенезе аденилатциклазного комплекса (АЦК) . Здесь заслуживает внимания тот факт, что невысокая базальная активность аденилатциклазы не является общим признаком опухолевого роста или предрасположенности к нему. Варианты реакции аденилатциклазы на гормональную стимуляцию в опухолевой и предопухолевой ткани также разнообразны - от ее ослабления до развития гетероответа, т. е. появления чувствительности к гормону, который в нормальных условиях подобного эффекта не вызывает. "Слабые точки" (т. е. места с первоочередной наклонностью к повреждению) в механизме трансмембранной передачи сигнала в системе АЦК могут быть установлены уже на начальных этапах опухолевого роста. Наконец, гормоночувствительность АЦК в существенной степени модифицируется в зависимости от липидного состава мембран и ряда других липидассоциированных факторов, в свою очередь тесно связанных с проблемой канцерогенеза ( Берштейн и др., 1993 ). Определенным сближающим моментом в функционировании систем стероидэргической и пептидэргической регуляции является тот факт, что и в последнем случае могут быть выделены особые участки генома, воспринимающие сигнал ( response elements ), и ассоциированные с ними молекулы, участвующие в обеспечении транскрипции. Для системы протеинкиназы С/Са2+ эту роль выполняют продукт протоонкогена c-jun, активирующий белок АР-1 , а для АЦК- протеинкиназы А , как уже отмечалось, - связывающий белок цАМФ-зависимого "чувствительного элемента", CREB ( Kahn et al., 1998 ). Нарушения регуляции на всех уровнях передачи сигнала от пептидных гормонов и ростовых факторов выявляются при неопластической трансформации значительно чаще, чем изменения мутационного характера. Тем не менее в отношении аденом гипофиза, имеющих во многих случаях моноклональное происхождение, и некоторых тиреоидных карцином, мутация генов, кодирующих а-субъединицы G-белков , а именно Gs и G(i2) , нередко рассматривается как пусковой механизм опухолевого роста ( Spada et al., 1998 ), что свидетельствует о разнообразии форм и способов вовлечения систем поддержания тканевой чувствительности к гормонам в процесс канцерогенеза.
