Рецепторы эстрогенов и гормональный канцерогенез
Этот вопрос нередко в последнее время вызывает определенные дискуссии. Отметим два момента. Во-первых, определяя рецепторный фенотип опухоли, следует иметь в виду, что радиоконкурентный и иммуноцитохимический методы анализа не исключают, а дополняют друг друга: например, сродство гормона к рецептору и скорость и интенсивность реакции опухолей молочной железы на гормонотерапию лучше предсказываются первым, а способность ткани к синтезу рецепторов и продолжительность ответа на гормональное лечение - вторым из названных методов ( Goussard, 1998 ). Во-вторых, по данным, имеющимся на сегодняшний день, изучение экспрессии мРНК рецепторов эстрогенов и прогестерона не дает заметных преимуществ для характеристики гормоночувствительности нормальных и опухолевых тканей по сравнению с определением самих этих рецепторов ( Nagai et al., 1994 ), хотя не исключено, что оно может оказаться полезным при проведении исследований на различных этапах гормонального канцерогенеза, а также в некоторых других отношениях.
Помимо важности белковых коактиваторов и корепрессоров, определяющих "направленность" транскрипции, ее скорость, точность и избирательность в существенной степени зависят от комбинации регуляторных элементов ДНК, образующих т. н. промоторно-энхансерную область, или зону. В отличие от энхансеров , чья локализация по отношению к расположению конкретного эстрогензависимого гена нередко случайна, промоторы обычно располагаются в пределах 100 пар оснований, примыкающих к гену с 5'- конца. Особенно близко к месту старта транскрипции многих эстрогензависимых генов лежит короткая инициирующая последовательность, обозначаемая как ТАТА-Ьох (проксимальный элемент), а дальше от него - значительно более длинный участок, известный как дистальный (upstream) промоторный элемент. Хотя связывание с элементами ТАТА-Ьох является весьма существенным и даже ключевым для начала транскрипции, оно нередко бывает весьма слабым и его стабилизация обеспечивается при участии факторов, связывающихся с дистальными структурами. Кроме энхансеров ("усилителей" транскрипции) выявлены и т. н. сайленсеры (ее "усмирители"). Активации и тех и других способствует значительное число регуляторных факторов. Стероидзависимые энхансеры активируются, будучи связанными с гормонрецепторными комплексами (особенно в случае димеризации последних), а для перевода в активное состояние стероиднезависимых энхансеров необходимо взаимодействие с другими трансактивационными факторами ( Tsai et al., 1998 ). Относительно недавно выяснилось, что трансактивационные домены у "классического" эстрогенного рецептора (а) (структура которого была представлена ранее на рис. 17 ) и у эстрогенного рецептора второго типа (р) негомологичны, что свидетельствует об их способности активировать не только одинаковые, но и различные эстрогензависимые гены. Этому предшествовало открытие самого нового варианта эстрогенных рецепторов. Предположению о существовании последнего способствовал тот факт, что у мышей, "нокаутированных" по эстрогенному рецептору-а, т. е. не имеющих его гена, тем не менее в некоторых тканях сохранялась чувствительность к эстрогенам ( Couse, Korach, 1999 ).
