Эстрогены: 4-гидроксилирование
Образование катехолэстрогенов с гидроксилом в 4-м положении катализируется несколькими цитохромами Р450, среди которых превалирует цитохром P450 1В1 ; в этом процессе могут участвовать, кроме того, цитохромы P450 1А2 и P450 2В1/2 , а также представители семейства P450 ЗА ( Zhu, Conney, 1998 ). В некоторых органах (матке мышей, почках хомячков, гипофизе крыс) активность 4-гидроксилазы , как правило, выше, чем активность 2- гидроксилазы, и именно в этих органах можно индуцировать новообразования с помощью эстрогенов. У людей в тканях миом и опухолей молочной железы активность 4-гидроксилазы находится на более высоком уровне, чем в соответствующих нормальных тканях, хотя доказать, что такая особенность свойственна именно злокачественным новообразованиям по сравнению с доброкачественными, не удалось ( Liehr et al., 1995 ; Liehr, Ricci, 1996 ; табл. 4 ). Для 4-гидроксилировнных производных эстрогенов характерна значительно меньшая скорость клиренса, чем для 2-гидроксилированных производных, те. первые выводятся медленнее и могут оказывать свой биологический эффект дольше, что в совокупности с их более высокой тканевой концентрацией (в отличие от меньшей экскреции с мочой) приводит к интенсивной стимуляции эстрогенных рецепторов. Действительно, 4-гидроксиэстрадиол лишь в 2 раза слабее, чем сам эстрадиол, связывается с рецепторами последнего и обладает аналогичной эстрадиолу утеротропной активностью ( Коваленко и др., 1997 ; Zhu, Conney, 1998 ). Необходимо отметить, что при этом 4-гидроксиэстрадиол в существенной степени стимулирует пролиферацию в проксимальных канальцах почек и одновременно является мощным канцерогеном в многократно упоминавшейся хомячковой модели ( Li et al., 1995 ). Казалось бы, что это, во-первых, противоречит представлению о возможном существовании "ножниц" между эстрогенной и канцерогенной активностью, а во-вторых, вроде бы свидетельствует о роли усиленного клеточного размножения в гормональном канцерогенезе. Тем не менее и сами 4-гидроксипроизводные эстрогенов, и, главное, некоторые их метаболиты обладают выраженной генотоксичностью, что позволяет вернуться к вопросу о метаболической активации эстрогенов и о ее значении применительно к обсуждаемым проблемам. Следует отметить, что вопрос о существовании эстрогенного метаболического цикла исходно был поднят в отношении стильбеновых эстрогенов , а не природных эстрогенов (обзор этих исследований см., в частности: Metzler, 1979 ; Liehr, 1994 ).
