mir-17-92-Гены (кластер генов миРНК)
При рассмотрении возможного функционирования разных генов миРНК как опухолевых супрессоров и как онкогенов оказалось, что гены миРНК с онкогенными и супрессорными свойствами могут располагаться в одном кластере. Кластер генов миРНК mir-17-92, расположенный в районе 13q31-32, включает в себя семь генов миРНК ( mir-17-5p , mir-17-Зр , mir-18 , mir-19а , mir-20а , mir-19b-1 и mir-92-1 ) и транскрибируется с образованием единого транскрипта, который является предшественником всех закодированных миРНК. Кластер в целом проявляет онкогенные свойства. Участок 13q31-32 часто амплифицируется при В-клеточных лимфомах , фолликулярных лимфомах , лимфомах коры головного мозга и некоторых других типах опухолей [ Ota, 2004 ].
Индукция трансформации гемопоэтических стволовых клеток мыши в В-клеточную лимфому трансгенным онкогеном с-Мус человека ускорялась при дополнительной трансфекции сверхэкспрессирующимся укороченным фрагментом кластера, не содержащим гена mir-92-1 [ He, 2005 ]. Экспрессия кластера также увеличивает скорость пролиферации культуры клеток рака легких [ Hayashita, 2005 ].
Предсказанными мишенями для некоторых миРНК кластера являются опухолевые супрессоры: PTEN , индуцирующий апоптоз [ Lewis, 2003 ], и один из белков семейства Rb ( Rb12 ), ингибирующий E2F [ Lu, 2007 ] ( рис. 2 ).
Интересно, что протоокоген с-Мус, активирующий транскрипцию E2F1 , может также активировать кластер ( рис. 2 ) [ O'Donnell, 2005 ].
В то же время отдельные миРНК выступают как опухолевые супрессоры. miR-17-5р и miR-20a кластера могут подавлять трансляцию мРНК E2F1 ( рис. 2 ) [ O'Donnell, 2005 ]. Однако известно, что высокий уровень экспрессии E2F1 приводит к апоптозу [ Trimarchi, 2002 ]. В этом случае негативная регуляция со стороны miR-17-5p и miR-20a будет оказывать онкогенный эффект. Эти наблюдения обнаруживают сложные регуляторные воздействия со стороны миРНК кластера, в которых сочетаются как онкогенные эффекты, обусловленные подавлением опухолевых супрессоров, так и отдельные антионкогенные воздействия, связанные со сложной модуляцией экспрессии E2F1.
