миРНК млекопитающих и канцерогенез: общие сведения
Профиль экспрессии миРНК высокоспецифичен для данного типа ткани и стадии клеточной дифференцировки [ Bartel, 2004 , Zeng, 2006 , Kim, 2005 ]. Нарушение функционирования миРНК, происходящее при опухолевой трансформации, могло бы расцениваться как следствие, а не как причина потери клеточной идентичности. Однако обнаружение делеций, локальных амплификации и хромосомных разрывов в районах генов миРНК, нарушающих их экспрессию при канцерогенезе, является хорошей демонстрацией прямой роли миРНК в этих процессах. Больше половины из 186 предсказанных или известных на тот момент генов миРНК находилось внутри или рядом с районами хромосомных перестроек, ассоциированных с опухолями [ Calin, 2004a ]. Описано специфичное изменение экспрессии только тех миРНК, гены которых расположены в районах известных хромосомных повреждений, характерных для данного типа рака [ Calin, 2004b , Zhang, 2006 ]. Показана прото- и антионкогенная активность следующих миРНК: miR-15a , miR-16-1 , let-7 , miR-34a , miR-155 , miR-372 , miR-373 , miR-21 и miR-24 , а также миРНК, кодируемых кластером генов mir-17-92 .
(Название миРНК содержит порядковый номер, даваемый по мере их открытия, и цифровой или буквенный суффикс, который, как правило, различает миРНК с одинаковыми порядковыми номерами из одного семейства, объединяющего идентичные или очень схожие по нуклеотидной последовательности миРНК [ Ambros, 2003 ]. Некоторые миРНК (let-7 и др.) сохранили тривиальные названия).
В целом анализ биоинформатических предсказаний возможных мишеней предполагает, что прото- и антионкогенная активность характерна для многих других миРНК ( табл. 1 ). Однако доля ложноположительных предсказаний мишеней очень высока и может достигать 30% [ Enright, 2003 ], поэтому предстоит их экспериментально подтвердить.
Дефекты экспрессии миРНК, приводящие к канцерогенезу, возможны не только при хромосомных перестройках, но и вследствие нарушений в аппарате их образования и процессинга. Так, ингибирование комплементарными siРНК экспрессии рибонуклеаз Dicer и Drosha в клетках аденокарциномы легких приводит к ускорению ракового роста этих клеток в линии "голых" мышей [ Kumar, 2007 ]. Экспрессия miR-143 и miR-145 сильно снижается при раках кишечника и молочной железы [ Iorio, 2005 , Michael, 2003 ], возможно, вследствие блокирования процессинга соответствующей пре-миРНК [ Michael, 2003 ].
По-видимому, опухолевая трансформация может быть обусловлена первичным нарушением регуляции экспрессии одной миРНК, что влечет за собой разбалансировку всей сети миРНК. Предполагается, что в норме регуляторная сеть миРНК, подавляя экспрессию не нужных для данной ткани генов, обеспечивает "канализацию" развития определенного типа клеток по строго детерминированному пути [ Hornstein, 2006 , Cohen, 2006 ]. Разрушение сети, вызванное, например, дефектом экспрессии даже одной, но ключевой миРНК, может привести к выходу клетки из развитийного "канала", ее дедифференцировке и уменьшению устойчивости к разного рода онкогенным стимулам.
