Rap1 Белок: регуляция межклеточной адгезии
Малая GTPaзa Rap1 была впервые описана как супрессор Ras- трансформации [ Kitayama (1989) ]. Участие Rap1 в регуляции межклеточных контактов млекопитающих было обнаружено при исследовании GEF для Rap1 - DOCK4, инактивирующие мутации которого были обнаружены в некоторых линиях, полученных из опухолей человека. Клетки остеосаркомы человека, утратившие DOCK4, не образовывали адгезионных контактов (АК). При этом введение DOCK4 или активной формы Rap1 восстанавливало образование межклеточных адгезии, а также снижало метастатическую активность опухолевых клеток [ Yajnik (2004) ]. Восстановление АК наблюдалось также при введении в Ras- трансформированные эпителиоциты MDCK активного Rap1. Кроме того, активация эндогенного Rap1 блокирует стимулируемое HGF/SF рассеивание клеток и разборку АК [ Kooistra (2007) ].
В настоящее время Rap1 рассматривается как ключевой регулятор Е- и VE-кадхеринопосредованной адгезии. Было предложено несколько моделей участия Rap1 в построении адгезионных контактов (АК). Согласно первой модели на начальных этапах установления межклеточных контактов трансвзаимодействие нектинов активирует тирозинкиназу src, которая фосфорилирует GEF для Rap1 - C3G - и рекрутирует его на мембрану, что приводит к активации Rap1 [ Fukuyama (2005) ]. Другой GEF для Rap1 - PDZ-GEF1, способный связываться с бета-катенином и белками MAGI-1 и MAGI-2 , - может быть вовлечен в созревание АК [ Kooistra (2007) , Kawajiri (2000) ].
Было показано, что активация малых GTPaз Rac1 и Cdc42 при формировании АК зависит от активности Rap1 [ Hogan (2004) , Fukuyama (2006) ]. Предполагается, что GEFs малых GTPаз Rac1 и Cdc42 ( Vav , Tiam1 , FRG ), регулирующие полимеризацию актина в области межклеточных контактов и тем самым способствующие созреванию контактов, активируются Rap1 [ Fukuyama (2006) ].
Согласно второй модели активация Rap1 нектинами рекрутирует афадин/AF6 , который связывается с р120 , что, в свою очередь, приводит к ингибированию эндоцитоза Е-кадхерина [ Xiao (2007) ]. Предполагается также, что Rap1 играет важную роль в координированном разрушении кадхеринсодержащих адгезионных контактов (АК) и построении фокальных контактов клетки с матриксом при индукции эпителиально- мезенхимальной трансформации (ЭМТ) [ Retta (2006) ].
